Composto Vegetal Siringarresinol Combate o Envelhecimento ao Bloquear a Ferroptose

A ferroptose, um programa de morte celular regulada impulsionado pela peroxidação lipídica dependente de ferro, emergiu como um contribuidor central para o declínio tecidual relacionado à idade. Apesar do crescente interesse, poucos compostos com eficácia organismal clara e mecanismos upstream definidos foram identificados, tornando a descoberta de novos candidatos uma prioridade importante para a ciência da longevidade.

Neste estudo, pesquisadores da Southwest Medical University e instituições chinesas colaboradoras utilizaram a depleção de glutationa induzida por maleato de dietila (DEM) em <em>C. elegans</em> como plataforma de triagem baseada em sobrevivência para identificar pequenas moléculas capazes de suprimir a ferroptose. A siringaresinol (Syr), uma lignana de ocorrência natural encontrada em plantas como <em>Acanthopanax senticosus</em>, emergiu como o principal candidato em uma triagem de biblioteca interna.

Em nematoides, a Syr melhorou a sobrevivência sob desafio com DEM, reduziu a peroxidação lipídica, os níveis de espécies reativas de oxigênio e malondialdeído, e aliviou o desequilíbrio de ferro durante o envelhecimento natural — todos acompanhados por aumento da expectativa de vida e melhora dos fenótipos de expectativa de vida saudável. Em fibroblastos humanos primários de prepúcio, a Syr proporcionou proteção dose-dependente contra a ferroptose induzida por RSL3 e erastin, preservou a integridade celular e restaurou a expressão de GPX4, SLC7A11 e ferritina. Em dois modelos de senescência, a Syr também atenuou o estresse oxidativo lipídico associado à senescência, acompanhado de recuperação da expressão de GPX4.

A predição computacional baseada em redes identificou o HIF-1α como possível mediador upstream. Experimentos funcionais de knockdown confirmaram que o silenciamento do HIF-1α enfraqueceu a citoproteção da Syr e impediu em grande parte a restauração de GPX4, enquanto o knockdown de GPX4 não alterou os níveis de HIF-1α. Essa epistasia estabelece o HIF-1α como upstream de GPX4 no mecanismo de ação da Syr, embora ainda reste demonstrar se o HIF-1α transcreve diretamente o GPX4.

O estudo limita-se a modelos de invertebrados e cultura celular, e a validação in vivo em mamíferos ainda é necessária. Ainda assim, a ação dual da Syr — anti-ferroptótica e anti-senescente — em múltiplos modelos relevantes para o envelhecimento a torna um candidato promissor para investigações pré-clínicas adicionais e, eventualmente, clínicas.