Bloquear a Ferroptose Desacelera o Envelhecimento e Aumenta a Expectativa de Vida Saudável em Diversas Espécies

O envelhecimento se acelera à medida que as células acumulam danos e perdem a capacidade de gerenciar o estresse oxidativo. A ferroptose — uma forma de morte celular programada desencadeada pelo acúmulo de ferro e pela peroxidação lipídica — emergiu como um mecanismo candidato que liga o dano oxidativo ao declínio relacionado à idade. No entanto, as evidências diretas conectando a inibição da ferroptose à melhora da expectativa de vida saudável em mamíferos eram limitadas. Este estudo fornece essas evidências em múltiplos sistemas experimentais.

Os pesquisadores estabeleceram três modelos de senescência em células primárias de fibroblastos de prepúcio humano (HFF): senescência induzida por D-galactose (D-gal), senescência induzida por doxorrubicina (DOXO) e senescência replicativa por meio de 30 passagens seriadas. Em todos os três modelos, a sonda de peroxidação lipídica C11-BODIPY mostrou aumentos na fluorescência dependentes de tempo e concentração, as espécies reativas de oxigênio (ROS) medidas por coloração DHE aumentaram em paralelo, os níveis proteicos de GPX4 e FTL diminuíram, e a proteína pró-ferroptótica ACSL4 aumentou — confirmando coletivamente que a ferroptose se intensifica à medida que as células entram em senescência.

Para testar a causalidade, células HFF foram tratadas com os indutores de ferroptose Erastin (5–10 µM) e RSL3 (0,625–1,25 µM) em doses subletais por cinco dias. Ambos os compostos aumentaram de forma dependente da dose as células positivas para SA-β-galactosidase (senescentes), regularam positivamente os marcadores de senescência P16 e P21 tanto nos níveis proteico quanto de mRNA, e elevaram a expressão de múltiplos fatores do SASP, incluindo IL-1α, IL-1β, IL-6, CXCL-3, CXCL-8, MMP-9 e MMP-12. Isso confirmou que induzir a ferroptose é suficiente para impulsionar a senescência. Por outro lado, o tratamento com os inibidores de ferroptose Fer-1 e Lip-1 reduziu significativamente a senescência em todos os três modelos de estresse, diminuiu a atividade da SA-β-gal, reduziu a expressão de P16/P21 e suprimiu a transcrição de genes do SASP — demonstrando que o bloqueio da ferroptose pode mitigar a senescência independentemente do estressor iniciador.

Passando para modelos de organismos inteiros, o tratamento com Fer-1 em C. elegans prolongou tanto a expectativa de vida média quanto a máxima, e melhorou métricas de expectativa de vida saudável, incluindo motilidade e taxas de bombeamento faríngeo. Em camundongos, dois modelos complementares in vivo foram utilizados: um modelo de envelhecimento acelerado por D-gal e uma coorte naturalmente envelhecida. Em ambos, a administração de Fer-1 melhorou o desempenho motor nos testes de rotarod e campo aberto, preservou a integridade histológica de tecidos-chave (cérebro, fígado, rim, músculo), mitigou o declínio cognitivo nos testes do labirinto aquático de Morris e de reconhecimento de objetos novos, e regulou positivamente a expressão de GPX4 no cérebro e nos tecidos periféricos. Importante destacar que o tratamento prolongado com Fer-1, superior a seis meses, não produziu alterações adversas no peso corporal, nas enzimas hepáticas ou na histopatologia, e efetivamente rejuvenesceu os parâmetros hematológicos em direção a perfis mais jovens.

Essas descobertas estabelecem coletivamente a ferroptose como um impulsionador mecanisticamente central — e não meramente um espectador — da senescência celular e do envelhecimento sistêmico, e destacam a regulação positiva de GPX4 como um efetor-chave dos benefícios do Fer-1. Os resultados posicionam a inibição da ferroptose como uma estratégia promissora e translacional para prolongar a expectativa de vida saudável.