Composto vegetal diosgenina reverte a perda muscular relacionada à idade em camundongos

A sarcopenia, a perda progressiva de massa e função muscular com a idade, aumenta o risco de quedas, incapacidade e morte. O exercício resistido e a terapia hormonal são as principais intervenções, mas ambas são limitadas por questões de adesão, segurança e aplicabilidade. Um dos principais fatores é a disfunção das células satélites, as células-tronco musculares residentes que reparam e regeneram as fibras. O número delas e a sua capacidade de proliferar e se diferenciar diminuem com a idade. Este estudo investigou se a diosgenina, uma saponina esteroidal de plantas do gênero Dioscorea e componente da erva Polygonatum, poderia restaurar essa capacidade.

A equipe usou 36 camundongos machos C57BL/6J envelhecidos naturalmente (18 meses) e nove controles jovens de 2 meses. Os camundongos envelhecidos foram randomizados em quatro grupos de nove: controle envelhecido, diosgenina em dose baixa (30 mg/kg), diosgenina em dose alta (90 mg/kg) e um controle positivo, o polissacarídeo de Polygonatum sibiricum (200 mg/kg). Todos receberam a dose diariamente por gavagem oral durante oito semanas. Os desfechos avaliados foram a força de preensão dos membros anteriores (teste da tela invertida), a resistência na natação com carga, o índice do músculo gastrocnêmio, a área de secção transversal das fibras e marcadores das células satélites. Os avaliadores estavam cegados quanto aos grupos.

De acordo com o resumo, a diosgenina melhorou significativamente a força de preensão e a resistência ao exercício, aumentou o índice do músculo gastrocnêmio e ampliou a área de secção transversal das fibras musculares nos camundongos envelhecidos. Ela elevou os níveis de mRNA e de proteína das miocinas METRNL e IGF-1. Também aumentou o número de células satélites em proliferação Pax7+/Ki67+ e elevou os marcadores miogênicos Myf5, Pax7 e MyHC II. O trecho fornecido para este resumo foi cortado antes da seção de resultados, portanto os tamanhos de efeito exatos e os valores de p não são relatados aqui.

Quanto ao mecanismo, a diosgenina ativou a SIRT1, uma desacetilase dependente de NAD+ cuja atividade diminui com a idade à medida que o NAD+ cai. A SIRT1 desacetilou o PGC-1α, que impulsiona o programa de miocinas e o programa miogênico. Os testes mecanísticos incluíram a imunoprecipitação de PGC-1α com blot de acetil-lisina, além do inibidor de SIRT1 EX527, que anulou de forma marcante os efeitos da diosgenina. A docagem molecular contra a estrutura da SIRT1 humana (PDB 4ZZJ) e um ensaio de deslocamento térmico celular (10 μM de diosgenina) sustentaram a ligação direta. Para os experimentos celulares, usou-se um modelo de mioblastos C2C12 senescentes induzidos por D-galactose, testado em concentrações de 0,5 a 2 μM.

Se forem validados, os achados apontam o eixo SIRT1/PGC-1α como uma via passível de intervenção farmacológica para preservar a função das células-tronco musculares, complementar às estratégias com precursores de NAD+ e ao exercício. Eles também sugerem a diosgenina como composto líder para a sarcopenia. O estudo abrange medidas funcionais, histológicas e moleculares, com um inibidor farmacológico para testar a dependência da via.

Várias ressalvas são importantes. Foram usados apenas camundongos machos, e o trabalho com animais consistiu em um único estudo de oito semanas. A imuno-histoquímica e a imunofluorescência foram quantificadas a partir de um corte de tecido por grupo, com três campos tratados como pontos de dados independentes, o que infla a confiança estatística. A senescência induzida por D-galactose é um modelo imperfeito do envelhecimento natural. A docagem e o CETSA sugerem ligação, mas não a comprovam. Não existem dados em humanos, e a dose, a segurança e a biodisponibilidade em pessoas são desconhecidas.