A Medicina Personalizada Está Remodelando o Tratamento do Câncer de Ovário Mais Letal

O câncer seroso de alto grau do ovário (HGSOC, do inglês *high-grade serous ovarian cancer*) é a neoplasia ginecológica de maior mortalidade, responsável por aproximadamente 70% de todos os diagnósticos de câncer de ovário e por cerca de 12.740 mortes nos Estados Unidos somente em 2024. Como os sintomas iniciais — distensão abdominal, dor pélvica, saciedade precoce e urgência urinária — são inespecíficos e facilmente confundidos com afecções gastrointestinais benignas, mais de 75% das pacientes recebem o diagnóstico em estágios avançados III ou IV pela classificação da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO). Esta revisão de 25 páginas e 17.000 palavras, publicada na *CA: A Cancer Journal for Clinicians*, sintetiza todo o espectro da biologia, do tratamento e do cuidado centrado na paciente com HGSOC, defendendo uma mudança de paradigma abrangente em direção a um manejo personalizado e multimodal.

A seção sobre patogênese detalha que o HGSOC se origina predominantemente do epitélio secretório das tubas uterinas, progredindo por meio de três lesões precursoras reconhecidas: proliferações de células secretoras (SCOUTs, do inglês *secretory cell outgrowths*), assinaturas de p53 e carcinomas intraepiteliais tubários serosos (STICs, do inglês *serous tubal intraepithelial carcinomas*). Os STICs são caracterizados por atipia nuclear, alta atividade mitótica, corpos apoptóticos e mutações em *TP53* praticamente universais — do tipo missense ou nonsense. Os STICs são encontrados com maior frequência em mulheres portadoras de mutações germinativas em *BRCA1* ou *BRCA2*; contudo, nem todos os STICs evoluem para câncer invasivo, e nem todos os HGSOCs se originam de STICs. Os autores recomendam a secção completa da extremidade fimbriada (protocolo SEE-FIM) em todas as ressecções tubárias, a fim de identificar lesões precursoras ocultas.

Do ponto de vista molecular, o HGSOC é definido por uma taxa de mutação somática em *TP53* praticamente universal (>95%), deficiência frequente de recombinação homóloga (HRD, do inglês *homologous recombination deficiency*) — presente em aproximadamente 50% dos tumores, incluindo ~15–20% com mutações germinativas em *BRCA1/2* —, extensas alterações no número de cópias e alterações raras, porém passíveis de intervenção terapêutica, como a amplificação de *CCNE1* e as mutações em *CDK12*. O microambiente tumoral (TME, do inglês *tumor microenvironment*) é amplamente discutido: os tumores HGSOC são classificados imunofenotipicamente como "quentes" (inflamados por células T), "excluídos" (células T confinadas ao estroma) ou "frios" (deserto imunológico). Macrófagos associados ao tumor, fibroblastos associados ao câncer, espécies reativas de oxigênio e a sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina influenciam a resposta terapêutica. Uma alta densidade de linfócitos infiltrantes do tumor correlaciona-se com melhores desfechos e prediz benefício à imunoterapia.

O tratamento de primeira linha permanece sendo a cirurgia de citorredução combinada com quimioterapia à base de platina e taxano, com o objetivo de ressecção macroscópica completa (R0), fortemente associada à melhora da sobrevida global. A incorporação do bevacizumab (anti-VEGF) como terapia de manutenção e, de forma crucial, dos inibidores de PARP (olaparib, niraparib, rucaparib) como manutenção pós-resposta transformou o cuidado das pacientes HRD-positivas, prolongando a sobrevida livre de progressão em 12–22 meses em estudos de referência como o SOLO-1, o PRIMA e o PAOLA-1. A revisão aborda detalhadamente os mecanismos de resistência aos inibidores de PARP, incluindo mutações de reversão em *BRCA* e a restauração do complexo de proteção da forquilha de replicação, além de estratégias emergentes para superar essa resistência. Os conjugados anticorpo-fármaco direcionados ao FOLR1 (mirvetuximab soravtansine) — que receberam aprovação da FDA em 2022 para o HGSOC resistente à platina — são destacados como um avanço significativo para pacientes com alta expressão do receptor alfa do folato.

A revisão dedica atenção considerável à equidade em saúde, observando que mulheres de minorias raciais e étnicas enfrentam barreiras de acesso ao teste genético — apesar de apresentarem prevalência igual ou superior de variantes patogênicas — e são sistematicamente sub-representadas nos ensaios clínicos que moldaram os padrões de tratamento vigentes. Os autores conclamam as sociedades oncológicas, incluindo o Gynecologic Cancer Intergroup e a ASCO, a adotarem requisitos obrigatórios de diversidade. Uma estrutura centrada na paciente que integra desfechos de qualidade de vida, tomada de decisão participativa e planejamento de sobrevivência é apresentada como um imperativo ético, além de clínico. Os autores concluem que centralizar o cuidado do HGSOC em centros especializados de alto volume, expandir o perfil molecular germinativo e somático e garantir a inclusão equitativa nos ensaios clínicos são as medidas mais concretas a curto prazo para reduzir as disparidades nos desfechos.