Direcionamento Personalizado do BCL2 Supera a Resistência a Medicamentos no Melanoma

**Por que isso importa:** Aproximadamente 50% dos melanomas metastáticos apresentam mutações BRAF V600, e a combinação de dabrafenib (BRAFi) e trametinib (MEKi) é o padrão de tratamento. Porém, ~80% dos pacientes desenvolvem resistência adquirida em até dois anos, e a eficácia da imunoterapia é reduzida após progressão prévia com BRAFi+MEKi. Atualmente, não há terapias-alvo aprovadas para essa população, o que representa uma grande necessidade clínica não atendida.

**O que foi estudado:** A equipe de pesquisa caracterizou a expressão de proteínas da família BCL2 — BCL2, BCL-xL, BCL2A1 e MCL1 — em coortes de melanoma do TCGA e em 173 modelos PDX de melanoma com anotação molecular, derivados de biópsias de pacientes obtidas no momento da progressão com BRAFi ou BRAFi+MEKi. Em seguida, foram realizados testes de fármacos in vivo com navitoclax (inibidor de BCL2/BCL-xL) ou venetoclax (inibidor exclusivo de BCL2) em combinação com dabrafenib+trametinib, em um amplo painel de PDXs com resistência adquirida. Imuno-histoquímica em biópsias tumorais pareadas de pacientes, obtidas antes e após o tratamento, confirmou a regulação positiva de BCL2 após a terapia-alvo.

**Principais resultados:** BCL2 e MCL1 apresentaram a maior e mais heterogênea expressão entre as quatro proteínas antiapoptóticas, tanto em tumores de pacientes quanto nos modelos PDX. Os níveis proteicos de BCL2 foram significativamente elevados em tumores de pacientes após tratamento com vemurafenib ou dabrafenib+trametinib. Nos testes in vivo em PDX, a adição de inibidores de BCL2 ao esquema BRAFi+MEKi induziu regressão tumoral em um subconjunto definido de modelos resistentes. A alta expressão basal de BCL2 foi um preditor positivo de resposta à combinação tripla, enquanto a alta expressão basal de MCL1 predisse resistência. Estudos de superexpressão funcional de MCL1 confirmaram o papel causal dessa proteína na resistência. De forma relevante, a combinação de um inibidor de MCL1 com BRAFi+MEKi superou a resistência mediada por MCL1 e — importante — essa combinação tripla também reduziu marcadores de cardiotoxicidade associados ao inibidor de MCL1 em comparação ao inibidor de MCL1 isolado, uma preocupação central de segurança para essa classe de fármacos.

**Implicações:** Os achados apoiam uma abordagem personalizada e guiada por biomarcadores: pacientes com resistência adquirida a BRAFi+MEKi cujos tumores expressam BCL2 elevado podem se beneficiar da adição de navitoclax ou venetoclax, enquanto aqueles com MCL1 elevado podem ser candidatos a uma combinação com inibidor de MCL1. O achado de mitigação da cardiotoxicidade é particularmente relevante para a prática clínica, pois a segurança cardíaca tem sido um grande obstáculo para o desenvolvimento de inibidores de MCL1.

**Ressalvas:** Todos os dados de eficácia provêm de modelos PDX pré-clínicos; nenhum resultado de ensaio clínico é apresentado. Os modelos PDX carecem de um microambiente imunológico intacto, o que pode influenciar as respostas no mundo real. Os limiares específicos de expressão de BCL2 e MCL1 que definem níveis "elevados" ainda requerem validação clínica.