Enzimas PARP e Inibidores Reformulam o Tratamento do Câncer e Além

**Por que isso importa:** A família de enzimas PARP está na interseção entre manutenção do genoma, regulação imunológica e metabolismo. À medida que os inibidores de PARP se tornam um pilar da oncologia de precisão — e ganham relevância crescente para doenças infecciosas e degenerativas — compreender sua biologia completa é essencial para clínicos e pesquisadores que navegam por um cenário terapêutico em expansão.

**O que foi estudado:** Esta revisão abrangente de 2025 sintetiza a classificação, a estrutura de domínios e as funções biológicas de todos os 17 membros da família PARP, detalhando em seguida os mecanismos patológicos no câncer, infecções virais, neurodegeneração, doenças cardiovasculares e distúrbios metabólicos. Os autores cobrem sistematicamente os mecanismos de ação dos PARPi — incluindo letalidade sintética e aprisionamento de PARP —, as aprovações clínicas, as vias de resistência, os eventos adversos e as estratégias terapêuticas de próxima geração.

**Principais descobertas:** PARP1, PARP2 e PARP3 são os principais respondedores ao reparo do DNA, coordenando o reparo por excisão de bases, o reparo de quebras de fita simples, a recombinação homóloga e a junção de extremidades não homólogas por meio da PARilação. As tankyrases (PARP5A/B) regulam a biologia dos telômeros e a sinalização Wnt/β-catenina por meio de domínios de repetição de anquirina e SAM. Membros com atividade catalítica atenuada — PARP9, PARP13, PARP14 — funcionam como mono-ADP-ribosiltransferases ou efetores de sinalização na imunidade inata e no metabolismo do RNA. Clinicamente, quatro PARPi aprovados exploram a letalidade sintética em tumores deficientes em recombinação homóloga; o aprisionamento de PARP (imobilização citotóxica do PARP no DNA) é um efeito mecanisticamente distinto e potente. A resistência surge por meio de mutações de reversão em *BRCA*, restauração da recombinação homóloga, estabilização do garfo de replicação, reprogramação epigenética e alterações na dinâmica fármaco-alvo. Estudos pré-clínicos demonstram atividade antiviral dos PARPi contra HBV, HIV e SARS-CoV-2, além de potencial terapêutico na doença de Parkinson, AVC, isquemia cardíaca, fibrose e diabetes tipo 2.

**Implicações:** Para além da oncologia, a revisão posiciona as PARPs como reguladoras centrais em patologias relevantes para o envelhecimento — neurodegeneração, disfunção metabólica e lesão cardiovascular envolvem, todas elas, atividade desregulada de PARP e depleção de NAD⁺. Abordagens de próxima geração, incluindo degradadores de PARP baseados em PROTAC, inibidores isoforma-seletivos e combinações racionais com inibidores de ATR/CHK1, bloqueio de checkpoints imunológicos ou moduladores epigenéticos, oferecem caminhos para superar a resistência e ampliar a utilidade clínica. A seleção de pacientes orientada por biópsia líquida e biomarcadores funcionais pode personalizar ainda mais a terapia.

**Ressalvas:** Por se tratar de uma revisão narrativa, nenhum dado experimental original é gerado; as conclusões dependem da qualidade e do escopo dos estudos citados. Muitas aplicações não oncológicas permanecem em fase pré-clínica. Os mecanismos de resistência e as funções específicas de cada isoforma são caracterizados de forma incompleta, e as toxicidades tecido-específicas (hematológicas, gastrointestinais e de órgãos específicos) continuam a limitar um uso mais amplo.