Eixo NRF2-Ferroptose Emerge como Alvo Fundamental para Superar a Resistência a Medicamentos no Câncer

O câncer continua sendo uma das principais causas de morte relacionadas ao envelhecimento, e a resistência às terapias convencionais é um problema central ainda sem solução. Compreender os interruptores moleculares que determinam se uma célula cancerosa sobrevive ou morre é, portanto, uma alta prioridade tanto para oncologistas quanto para pesquisadores de longevidade interessados em ampliar a expectativa de vida saudável.

Esta revisão foca na interseção de dois grandes sistemas biológicos: NRF2 (fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2), o principal regulador da resposta antioxidante celular, e a ferroptose, uma forma distinta de morte celular programada impulsionada pela peroxidação lipídica catalisada por ferro. Em células saudáveis, o NRF2 é protetor, eliminando espécies reativas de oxigênio. No câncer, o NRF2 é frequentemente hiperativado, permitindo que os tumores neutralizem o dano oxidativo e escapem tanto da quimioterapia quanto da imunoterapia.

A revisão detalha como o NRF2 controla três processos interconectados críticos para a ferroptose: a síntese de glutationa (que alimenta a enzima de reparo lipídico GPX4), a regulação das enzimas de peroxidação lipídica e as proteínas de homeostase do ferro, como a ferritina e o receptor de transferrina. Ao upregular essas defesas, os tumores bloqueiam efetivamente a morte celular ferroptótica. Por outro lado, compostos que inibem o NRF2 ou induzem a ferroptose de forma independente podem restaurar a vulnerabilidade tumoral.

Tanto agentes naturais — incluindo polifenóis e terpenoides de origem vegetal — quanto pequenas moléculas sintéticas são revisados quanto à sua capacidade de modular esse eixo. Estudos pré-clínicos demonstram eficácia antitumoral promissora, e um número crescente de ensaios clínicos iniciais está em andamento. Os autores também destacam esforços de descoberta de biomarcadores com o objetivo de identificar quais pacientes têm maior probabilidade de resposta.

As principais limitações incluem a heterogeneidade tumoral, que dificulta o direcionamento uniforme; a natureza dual protetora versus tumorigênica do NRF2, que complica sua inibição sistêmica; a toxicidade potencial para tecidos saudáveis; e a ausência de biomarcadores clinicamente validados. Este resumo é baseado apenas no abstract, pois o texto completo não estava acessível.