Nem Todos os Cânceres de Mama de Alto Risco São Iguais — Diferenças de Sobrevivência Entre Subgrupos Reveladas

O câncer de mama receptor hormonal-positivo, HER2-negativo é o subtipo mais comum de câncer de mama, e há anos os clínicos debatem com que agressividade combinar terapias adjuvantes à terapia endócrina. O estudo monarchE respondeu a essa questão para uma população amplamente definida como de "alto risco", demonstrando que a adição de dois anos de abemaciclib, um inibidor de CDK4/6, à terapia endócrina padrão prolonga significativamente a sobrevida livre de doença invasiva. A Coorte 1 desse estudo incluiu mulheres com 1 a 3 linfonodos positivos e tumor maior que 5 cm ou histologia Grau 3, além de mulheres com quatro ou mais linfonodos positivos. O problema prático é que esses critérios agrupam pacientes cujos riscos reais de recorrência podem diferir substancialmente, dificultando o aconselhamento individualizado sobre o quanto cada mulher tem a ganhar ao adicionar um medicamento com efeitos colaterais e custos relevantes.

Para quantificar essas diferenças dentro da coorte, investigadores do National Cancer Center Hospital de Tóquio conduziram uma análise retrospectiva de 988 mulheres com câncer de mama invasivo HR-positivo, HER2-negativo submetidas à cirurgia entre janeiro de 2017 e agosto de 2019. As pacientes foram classificadas em quatro grupos espelhando a Coorte 1 do monarchE: N1 mais tumor >5 cm (n=9), N1 mais Grau 3 (n=48), ≥N2 — ou seja, quatro ou mais linfonodos positivos — (n=75), e um grupo não elegível que não atendia a nenhum critério da Coorte 1 do monarchE (n=856). O corte dos dados foi em dezembro de 2023, com seguimento mediano suficiente para estimativas de sobrevida com valor clínico. Curvas de Kaplan–Meier e modelos de riscos proporcionais de Cox foram utilizados para a análise de sobrevida, com ajuste multivariado para idade, status menopausal e modalidades de tratamento.

O achado principal é um gradiente marcante na sobrevida livre de doença invasiva (iDFS) em 5 anos: 94,7% para pacientes não elegíveis, 88,9% para N1+>5 cm, 83,3% para N1+Grau 3 e 77,3% para ≥N2 (log-rank p<0,001). A sobrevida livre de doença a distância e a sobrevida global seguiram padrões semelhantes. Na regressão de Cox multivariada, N1+G3 apresentou razão de risco de 3,38 (p=0,005) e ≥N2 apresentou razão de risco de 3,39 (p<0,001) em relação às pacientes não elegíveis, enquanto a quimioterapia neoadjuvante prévia foi associada de forma independente a piores desfechos (HR 2,71, p=0,003). O grupo N1+>5 cm era pequeno demais (n=9) para gerar estimativas confiáveis de razão de risco — uma limitação explicitamente reconhecida pelos autores.

Esses dados têm implicações diretas para a tomada de decisão clínica. Se o grupo ≥N2 apresenta uma iDFS em 5 anos de apenas 77,3%, o benefício absoluto da adição de abemaciclib é substancialmente maior do que para uma paciente do grupo N1+G3 com 83,3% — mesmo que a redução de risco relativo proporcionada pelo medicamento seja semelhante entre os grupos. Por outro lado, uma mulher na categoria N1+>5 cm, com iDFS próxima de 89%, pode obter um benefício absoluto menor, que deve ser ponderado em relação aos efeitos colaterais, incluindo neutropenia, fadiga e diarreia. Os autores argumentam que a estratificação de risco individualizada — potencialmente incorporando Ki-67, ensaios genômicos ou resposta à quimioterapia neoadjuvante — deve orientar quais mulheres de alto risco obterão o maior benefício líquido com a terapia adjuvante com inibidor de CDK4/6.

Algumas ressalvas atenuam essas conclusões. O subgrupo N1+>5 cm continha apenas nove pacientes, tornando quaisquer estimativas para essa categoria estatisticamente frágeis. O estudo é unicêntrico e retrospectivo, conduzido em um grande centro oncológico terciário japonês cuja composição de pacientes pode não se generalizar para contextos de oncologia comunitária ou outras populações étnicas. O próprio estudo monarchE foi conduzido antes da adoção ampla dos critérios atualizados de classificação HER2-baixo e antes de ferramentas de risco genômico como o Oncotype DX se tornarem padrão; portanto, o mapeamento entre a elegibilidade ao estudo e o risco no mundo real é imperfeito. Ainda assim, o estudo fornece dados raros de sobrevida no mundo real estratificados exatamente segundo os critérios da Coorte 1 do monarchE, oferecendo aos clínicos uma linha de base concreta para embasar conversas sobre a terapia adjuvante com inibidor de CDK4/6.