Novo framework TRAC define quais pacientes eliminam a amiloide cerebral com terapia de anticorpos anti-amiloide

Os anticorpos monoclonais anti-amiloide já estão aprovados e sendo usados na prática clínica, mas os estudos empregaram termos e limiares inconsistentes para pacientes cujo exame de PET para amiloide se tornou negativo. Clínicos e pesquisadores precisam de um vocabulário comum para orientar o manejo e planejar estudos futuros. Um grupo de trabalho convocado pela Alzheimer's Association, formado por clínicos e cientistas acadêmicos, revisou a literatura e propôs um.

O termo proposto é depuração de amiloide relacionada ao tratamento (TRAC, na sigla em inglês). Aplica-se a pessoas que (1) tinham deposição de amiloide confirmada por biomarcador antes do tratamento, (2) receberam uma terapia direcionada ao amiloide e (3) têm um exame de acompanhamento que mostra normalização parcial ou total. Por ora, o grupo endossa apenas o PET para amiloide como exame de acompanhamento e enfatiza medidas quantitativas, como os Centiloids. TRAC total significa que o PET voltou à faixa negativa. TRAC parcial significa uma redução significativa que permanece acima do critério de positividade, uma categoria que não era relatada de forma sistemática antes.

A revisão dos dados dos estudos mostra taxas de TRAC total, no seguimento mais longo, de cerca de 27-28% para gantenerumab, 31-48% para aducanumab em dose alta, 68% para lecanemab no Clarity AD (<30 CL) e 68-76% para donanemab (<24,1 CL). No TRAILBLAZER-ALZ 4, 70% dos pacientes em uso de donanemab atingiram TRAC total em 12 meses, contra 22% com aducanumab. Doses mais altas, tratamento mais longo e menor quantidade basal de amiloide previram o TRAC total; em uma análise, quem o alcançou em até 24 semanas começou com cerca de 93 CL, contra 117 CL. Os marcadores fluidos mudaram menos do que o PET: o p-tau217 plasmático caiu menos de 40% e não se normalizou, o que condiz com a constatação de que esses medicamentos não reduzem a carga de tau no PET. O gantenerumab alterou os marcadores fluidos de forma comparável aos medicamentos aprovados, apesar de um efeito mais fraco no PET.

Os autores ressaltam que o TRAC é um estado dinâmico, definido por biomarcadores, e não uma prova neuropatológica nem uma cura. Após a suspensão do donanemab, o amiloide voltou a se acumular a cerca de 3,4 CL/ano, e a modelagem sugere uma mediana de cerca de 3,9 anos para ultrapassar o limiar. Um PET negativo após o tratamento não deve ser interpretado como ausência de doença de Alzheimer (DA), e as relações entre biomarcadores podem diferir daquelas da doença não tratada.

As evidências de autópsia são escassas. Nenhum dos casos tratados publicados mostrou depuração completa das placas, e nenhum apresentava TRAC total antes do óbito. Os casos com depuração parcial mostraram morfologia alterada das placas, angiopatia amiloide persistente e alterações inflamatórias, particularmente com ARIA. Espera-se que a estrutura evolua à medida que se acumulem biomarcadores sanguíneos, dados do mundo real e achados de autópsia.