Novo Fármaco à Base de Boro Tem como Alvo o Marcador CA19-9 para Destruir Cânceres de Pâncreas e das Vias Biliares

A terapia de captura de nêutrons por boro (BNCT) é uma abordagem de quimiorradiação com alvo molecular na qual um fármaco contendo boro-10 se concentra nas células tumorais e, após irradiação por nêutrons, libera partículas alfa de alta energia que destroem as células cancerígenas em um raio de 10 micrômetros — poupando o tecido normal adjacente. O agente padrão de entrega de boro, a p-boronofenilalanina (BPA), depende do LAT1 (transportador de aminoácidos do tipo L 1) para a captação celular, tornando-o ineficaz em neoplasias com baixa expressão de LAT1, como os cânceres de pâncreas, trato biliar e ovário. São justamente os cânceres com pior prognóstico e menos opções terapêuticas, criando uma necessidade clínica não atendida e urgente.

Para suprir essa lacuna, pesquisadores da Universidade de Okayama mineraram dados transcriptômicos do TCGA em 13 tipos de câncer e identificaram que a fucosiltransferase 3 (FUT3) — a enzima responsável pela biossíntese do CA19-9 (glicano sialil-Lewis A) — é altamente superexpressa em neoplasias pancreáticas, biliares e ovarianas. O CA19-9, já um biomarcador sérico clinicamente validado utilizado para diagnóstico e monitoramento do tratamento, foi aqui reaproveitado como um grupo de direcionamento de precisão. A equipe sintetizou a fucose-BSH, um novo composto de boro no qual o componente de açúcar fucose do esqueleto do CA19-9 é conjugado quimicamente ao borocaptato de sódio (BSH), possibilitando a captação por vias do metabolismo de glicanos associados ao CA19-9, em vez de pelo LAT1.

A fucose-BSH foi avaliada em um painel de linhagens celulares humanas de câncer: linhagens pancreáticas CA19-9-positivas (AsPC-1, Panc 04.03), colangiocarcinoma (HuCCT-1), tumor de Krukenberg (HSKTC) e ovário (OVISE), comparadas à linhagem CA19-9-negativa PANC-1. A captação de boro foi significativamente maior nas linhagens CA19-9-positivas. Em modelos de xenoenxerto em camundongos com HuCCT-1, a concentração intratumoral de boro atingiu 36,2 ppm com uma razão tumor/tecido normal de 2,1, superando o desempenho da BPA em modelos comparáveis. Após irradiação por nêutrons no Instituto de Ciências Integradas de Radiação e Nuclear da Universidade de Kyoto (KURNS), a BNCT mediada por fucose-BSH alcançou inibição do crescimento tumoral superior a 80%. De forma relevante, em modelos tumorais deficientes em LAT1, nos quais a BPA apresentou eficácia negligenciável, a fucose-BSH manteve plena atividade terapêutica, confirmando seu mecanismo independente de LAT1.

O estudo também realizou análises evolutivas e de similaridade proteica do sistema de transporte da fucose permease (FucP) e utilizou dados de linhagens celulares do CCLE juntamente com análises de sobrevida de Kaplan-Meier para validar a justificativa clínica e biológica do direcionamento às vias FUT3/CA19-9. A identidade do composto foi confirmada por RMN multinuclear (¹H, ¹¹B, ¹³C), FT-IR e espectrometria de massa ESI-TOF de alta resolução, garantindo uma caracterização química rigorosa com 99% de enriquecimento em boro-10.

Esses achados propõem uma mudança de paradigma na BNCT: utilizar um biomarcador tumoral amplamente disponível e mensurável no soro (CA19-9) não apenas como ferramenta diagnóstica, mas como um endereço molecular para a entrega do fármaco de boro. Esse conceito de diagnóstico complementar — estratificando pacientes pela expressão de CA19-9 antes da BNCT — poderia permitir uma seleção precisa de pacientes e ampliar de forma significativa o alcance clínico da BNCT para além dos cânceres de cabeça e pescoço, avançando para a oncologia gastrointestinal e ginecológica. As principais ressalvas são o estágio pré-clínico do desenvolvimento, a dependência de modelos de xenoenxerto em vez de modelos singênicos ou derivados de pacientes, e as questões relacionadas à escalabilidade da síntese em grau clínico e à farmacocinética em humanos, que ainda precisam ser respondidas.