Peptídeo Bloqueador de BCL9 Supera a Resistência do Câncer de Fígado à Imunoterapia

O carcinoma hepatocelular (HCC) está entre os cânceres mais letais do mundo, mas menos de 20% dos pacientes respondem à terapia de primeira linha com inibidores de checkpoint imunológico (ICI). Compreender por que os tumores resistem a esses tratamentos é fundamental para melhorar os desfechos clínicos. Este estudo começa com uma sofisticada análise integrativa de dados de sequenciamento de RNA de duas coortes de ensaios clínicos de referência — GO30140 e IMbrave150 — comparando biópsias tumorais pré-tratamento de respondedores versus não respondedores ao atezolizumab (anti-PD-L1) combinado com bevacizumab. De todas as vias de sinalização intracelular examinadas, a sinalização Wnt/β-catenina foi exclusivamente enriquecida nos não respondedores. O cruzamento com dados de proteômica (CPTAC) revelou que o BCL9 foi o co-ativador de Wnt mais consistentemente superexpresso em tumores que falham na terapia com ICI.

As associações clínicas foram marcantes. Em uma coorte independente do Hospital Zhongshan com 70 pacientes portadores de HCC avançado tratados com atezolizumab mais bevacizumab, a alta expressão de BCL9 previu sobrevida livre de progressão significativamente mais curta (log-rank P < 0,05), com BCL9 alcançando uma AUC maior na análise ROC do que EP300, outro co-fator da via Wnt. A validação em uma plataforma de esferoides tumorais organotípicos derivados de pacientes (PDOTS) (n = 77) mostrou uma forte correlação negativa entre a expressão de BCL9 e o índice de eliminação por anti-PD-1 (Spearman r = −0,55, P < 0,001), confirmando que o BCL9 impulsiona a resistência funcional à imunoterapia em tecido tumoral humano. A análise por ssGSEA demonstrou ainda que tumores com BCL9 elevado apresentavam assinaturas de ativação imune significativamente reduzidas.

Para explorar terapeuticamente essa descoberta, a equipe desenvolveu o hsBCL9Z96, um peptídeo grampeado projetado para romper a interação proteína-proteína BCL9/β-catenina com alta seletividade e melhor penetração tumoral. Em modelos murinos ortotópicos singênicos de HCC (Hepa1-6 e RIL175), a combinação de hsBCL9Z96 com anticorpo anti-PD-L1 produziu supressão tumoral marcadamente superior em comparação a cada agente isolado, com os camundongos do grupo combinado apresentando carga tumoral significativamente reduzida e sobrevida prolongada. Importante ressaltar que a eficácia foi abolida em camundongos com depleção de macrófagos (por meio de lipossomas de clodronato) e em camundongos com depleção de células T CD8+, estabelecendo que o mecanismo terapêutico requer componentes tanto da imunidade inata quanto da adaptativa.

Análises multi-ômicas (RNA-seq em massa, scRNA-seq, CyTOF e perfil do secretoma) revelaram a arquitetura mecanística da imunossupressão mediada por BCL9. Verificou-se que o BCL9 dirige transcricionalmente a secreção de BMP4 pelas células tumorais; o BMP4, por sua vez, polarizou os macrófagos associados ao tumor (TAMs) em direção a um fenótipo M2-like imunossupressor. O BCL9 também regulou positivamente de forma direta o CD24 nas células tumorais — um potente sinal inibitório de fagocitose do tipo "não me coma" que engaja o SIRPα nos macrófagos. A inibição do BCL9 reduziu simultaneamente a secreção de BMP4 e a expressão superficial de CD24, repolarizando os TAMs para um estado M1-like, competente para fagocitose, e potencializando sua apresentação cruzada de antígenos tumorais às células T CD8+ pelas vias de MHC-I. Dados de citometria de fluxo e scRNA-seq confirmaram maior infiltração e atividade de células T efetoras nos tumores tratados.

Esses achados reposicionam o BCL9 como um regulador mestre da imunossupressão, que copta simultaneamente a supressão imune inata e adaptativa no HCC. O mecanismo dual — polarização de macrófagos mediada por BMP4 e evasão da fagocitose mediada por CD24 — oferece múltiplos pontos de intervenção. Embora ainda pré-clínico, o hsBCL9Z96 representa uma abordagem farmacologicamente tratável com um perfil de segurança atraente em estudos em camundongos, posicionando-o para estudos habilitadores de IND. O trabalho também sugere que a expressão de BCL9 em biópsias pré-tratamento poderia servir como biomarcador preditivo de resposta a ICI em múltiplos tipos tumorais.