Metanálise em Rede Classifica os Melhores Medicamentos para Redução de Gordura Hepática na MASH

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) é uma doença hepática inflamatória progressiva que impulsiona o aumento das taxas de cirrose, carcinoma hepatocelular e mortalidade relacionada ao fígado. À medida que inúmeros agentes farmacológicos entram simultaneamente em ensaios clínicos, clínicos e planejadores de estudos precisam urgentemente de dados comparativos sobre quais agentes reduzem mais eficazmente a gordura hepática — um desfecho substituto validado para resposta ao tratamento — sem depender de biópsia hepática invasiva.

Este estudo reuniu dados de 39 ensaios clínicos randomizados de Fases II a IV (3.311 participantes, média de idade ~53 anos) identificados por meio de buscas sistemáticas no MEDLINE e Embase até dezembro de 2023. Os investigadores utilizaram metanálise em rede bayesiana para estimar a eficácia relativa de 41 intervenções distintas — incluindo monoterapias e regimes combinados — na redução da gordura hepática medida pela fração de gordura por densidade de prótons em ressonância magnética (MRI-PDFF). O desfecho primário foi a variação absoluta no MRI-PDFF; o desfecho secundário foi atingir uma redução relativa ≥30%, limiar associado à resolução histológica do MASH. As pontuações da área sob a curva de classificação cumulativa (SUCRA) classificaram a probabilidade de cada tratamento ser o melhor.

No desfecho primário de 24 semanas, aldafermin (SUCRA: 83,65) e pegozafermin (SUCRA: 83,46) — ambos análogos do FGF21 — lideraram os rankings de redução absoluta do MRI-PDFF, seguidos de pioglitazona (SUCRA: 71,67). A aldafermin reduziu o MRI-PDFF em aproximadamente 6,64 pontos percentuais em comparação ao placebo, e a pegozafermin em 6,60 pontos. Notavelmente, colesevelam e sitagliptina foram associados a valores de MRI-PDFF estatisticamente mais elevados em comparação ao placebo, sugerindo potencial dano ou falta de eficácia. Às 12 semanas, efruxifermin (outro análogo do FGF21) obteve a classificação mais alta (SUCRA: 97,89), com uma notável redução de 14,4 pontos percentuais. Às 48 semanas, a combinação cilofexor-firsocostat ficou em primeiro lugar (SUCRA: 82,65). Para o desfecho secundário de redução ≥30% no MRI-PDFF às 24 semanas, efinopegdutide (agonista dual GLP-1/GIP, SUCRA: 67,02), semaglutida combinada com firsocostat (SUCRA: 62,43) e pegbelfermin (SUCRA: 61,68) lideraram os rankings.

Esses resultados destacam os análogos do FGF21 e as terapias baseadas em incretinas como agentes consistentemente mais bem classificados ao longo dos diferentes momentos e desfechos avaliados. A superioridade de certas combinações em relação às monoterapias — em especial semaglutida associada a firsocostat — sustenta a hipótese de que regimes multimecanísticos que atuam tanto no metabolismo lipídico quanto na inflamação podem gerar benefícios aditivos. Os autores observam que esses dados podem orientar diretamente os cálculos de tamanho amostral e a seleção dos braços de tratamento em futuros ensaios de Fase III.

Algumas ressalvas moderam a interpretação dos resultados. A rede é construída principalmente com base em ensaios de Fase II com tamanhos amostrais limitados, e a maioria das comparações entre medicamentos dependeu de um único estudo, o que impossibilita a avaliação formal de viés de publicação. Diferenças nas características basais dos pacientes, na gravidade da doença e na duração dos ensaios entre os estudos introduzem heterogeneidade clínica. Além disso, a redução do MRI-PDFF, embora validada, é um desfecho substituto; evidências confirmatórias que vinculem esses rankings a desfechos clínicos concretos — como regressão da fibrose ou descompensação hepática — ainda são necessárias.