Medicamentos para Mieloma Múltiplo Classificados pelo Risco de Dano Nervoso em Três Tipos de Neuropatia

O tratamento do mieloma múltiplo (MM) foi transformado nas últimas duas décadas por drogas imunomoduladoras (IMIDs — talidomida, lenalidomida, pomalidomida) e inibidores de proteassoma (PIs — bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe). Embora esses agentes tenham melhorado dramaticamente a sobrevida, a neuropatia periférica induzida por drogas permanece um dos efeitos adversos clinicamente mais significativos, afetando a qualidade de vida, levando a reduções de dose e aumentando os custos de saúde. Um estudo transversal brasileiro citado neste artigo constatou que 90,3% dos pacientes com MM relataram neuropatia periférica induzida por quimioterapia, sendo que 62,7% apresentavam sintomas graves. Apesar desse impacto, dados comparativos sobre subtipos de neuropatia — sensorial, motora e autonômica — entre esses seis medicamentos têm sido limitados.

Este estudo retrospectivo de farmacovigilância analisou o VigiBase, o banco de dados global de relatórios individuais de segurança de casos (ICSRs) da OMS, extraindo todos os relatórios deduplicados registrados entre 1º de dezembro de 2001 e 31 de maio de 2023 que envolviam pelo menos um PI ou IMID como droga suspeita ou interagente. Os casos de neuropatia periférica foram identificados usando quatro termos preferidos do MedDRA (neuropatia periférica, neuropatia autonômica, neuropatia motora periférica, neuropatia sensorial periférica) e a consulta padronizada do MedDRA (SMQ) para neuropatia periférica. A desproporção foi avaliada usando a razão de chances de notificação (ROR) com intervalos de confiança de 95% e o componente de informação bayesiano (IC), com sinais definidos como IC inferior da ROR > 1 e IC > 0.

Todos os seis medicamentos geraram sinais de desproporção para neuropatia sensorial periférica e para a categoria ampla de neuropatia periférica da SMQ. No entanto, os medicamentos divergiram acentuadamente nos subtipos motor e autonômico. O bortezomibe produziu o sinal de neuropatia motora mais forte entre todos os medicamentos analisados (ROR 63,87; IC 95%: 51,78–78,80), seguido pela talidomida (ROR 30,62; IC 95%: 22,67–41,40), pomalidomida (ROR 5,03; IC 95%: 2,91–8,69) e lenalidomida (ROR 2,95; IC 95%: 2,11–4,14). Carfilzomibe e ixazomibe não geraram sinais significativos de neuropatia motora, sugerindo um perfil de segurança motora mais favorável para PIs de segunda geração.

Para neuropatia autonômica, foram detectados sinais para bortezomibe (ROR 12,90; IC 95%: 9,01–18,47), ixazomibe (ROR 19,01; IC 95%: 7,89–45,80), carfilzomibe (ROR 9,35; IC 95%: 3,01–29,10) e talidomida (ROR 8,86; IC 95%: 4,21–18,70). Notavelmente, lenalidomida e pomalidomida não apresentaram sinais de neuropatia autonômica, sugerindo que os IMIDs mais recentes apresentam menor risco autonômico. Comparações intragrupo mostraram que o bortezomibe apresentou notificação de neuropatia significativamente maior do que carfilzomibe e ixazomibe na maioria dos subtipos de neuropatia, enquanto a talidomida apresentou sinais mais elevados do que lenalidomida e pomalidomida.

Esses achados têm implicações clínicas diretas. Médicos que tratam pacientes com MM devem reconhecer que o bortezomibe representa o maior risco combinado de neuropatia motora e autonômica, enquanto os PIs de segunda geração (carfilzomibe, ixazomibe) parecem ser mais seguros para a função motora. Entre os IMIDs, a talidomida apresenta o perfil de risco de neuropatia mais amplo. O estudo apoia estratégias de monitoramento estratificadas por subtipo — por exemplo, rastreamento de hipotensão ortostática e problemas de motilidade gástrica em pacientes em uso de bortezomibe ou ixazomibe, e de fraqueza distal naqueles em uso de talidomida. As limitações incluem os vieses inerentes aos sistemas de notificação espontânea (subnotificação, confundimento por indicação e incapacidade de estabelecer causalidade), bem como o fato de que pacientes com MM frequentemente recebem regimes combinados, tornando difícil atribuir a neuropatia a um único agente.