O Azul de Metileno Reverte a Malária Cerebral Fatal e Revela Nove Biomarcadores Sanguíneos

A malária cerebral (CM) causada pelo *Plasmodium falciparum* mata aproximadamente 600.000 pessoas anualmente e deixa até 25% dos sobreviventes pediátricos com déficits neurológicos duradouros, incluindo comprometimento cognitivo, convulsões e disfunção motora. Mesmo com o tratamento padrão-ouro atual — artesunato parenteral —, a mortalidade em crianças africanas permanece em torno de 8,5%. O aumento da resistência ao artesunato na África torna cada vez mais urgente a busca por novas terapias e biomarcadores prognósticos confiáveis.

Para investigar tanto o tratamento quanto o diagnóstico, a equipe de pesquisa utilizou macacos rhesus (*Macaca mulatta*) infectados com *P. coatneyi*, um modelo de primatas não humanos que reproduz fielmente a infecção por *P. falciparum* em humanos. Dezoito macacos foram divididos em cinco grupos: controles não infectados, infectados sem tratamento e três grupos infectados recebendo azul de metileno (MB) por via intravenosa nas doses de 6, 10 ou 17 mg/kg duas vezes ao dia, do 7º ao 10º dia pós-infecção — a janela em que os sintomas de CM emergem acima de 15% de parasitemia. Tecidos incluindo tronco encefálico, tálamo, cerebelo, coração, rim e fígado foram coletados para sequenciamento de RNA de tecido completo após a morte ou eutanásia.

A análise de expressão gênica diferencial demonstrou que o tratamento com MB reverteu efetivamente os efeitos transcriptômicos deletérios da infecção por *P. coatneyi* no tronco encefálico. Mesmo a dose mais baixa (6 mg/kg), iniciada com parasitemia mais baixa e com eliminação mais lenta dos parasitas, obteve sucesso terapêutico para todos os três animais desse grupo, com os sinais clínicos normalizados até a eutanásia. Doses mais altas eliminaram os parasitas mais rapidamente. A assinatura transcriptômica do tronco encefálico dos animais infectados não tratados foi substancialmente distinta tanto dos controles não infectados quanto dos animais tratados com MB, evidenciando a grave neuroinflamação e a ruptura vascular que ocorrem na CM fatal.

Para identificar biomarcadores sanguíneos com potencial de tradução clínica, a equipe cruzou seus dados do tronco encefálico com dois conjuntos de dados transcriptômicos adicionais: sangue de macacos infectados com *P. coatneyi* e sangue humano infectado com *P. falciparum*. Essa comparação tripla identificou nove genes candidatos consistentemente associados à gravidade da CM entre espécies e compartimentos teciduais. Crucialmente, a maioria desses nove genes é expressa predominantemente em neutrófilos, tornando o sangue periférico uma fonte prática e minimamente invasiva para a mensuração de biomarcadores. Esses candidatos apresentam potencial como biomarcadores diagnósticos para diferenciar CM fatal de não fatal, marcadores prognósticos de desfechos terapêuticos e ferramentas para monitorar a eficácia de terapias adjuvantes em ensaios clínicos.

O estudo ressalta o valor do modelo de primatas com *P. coatneyi* para a pesquisa pré-clínica de CM e posiciona o MB — já um composto aprovado, de baixo custo e amplamente disponível — como um candidato viável a tratamento adjuvante para CM, pendente de ensaios em humanos. O painel gênico associado a neutrófilos identificado poderia ser rapidamente validado em coortes clínicas prospectivas, potencialmente transformando a forma como os clínicos triagem e manejam pacientes com malária grave.