O Azul de Metileno Reduz o Delirium Pós-Operatório ao Combater a Inflamação Cerebral

O delirium pós-operatório (DPO) é uma síndrome de disfunção cerebral aguda que afeta pacientes de todas as faixas etárias após cirurgia e anestesia, sendo os idosos os de maior risco. Está associado a internações prolongadas, aumento dos custos de saúde, declínio funcional e maior mortalidade. Apesar de seu impacto clínico, não existem tratamentos farmacológicos comprovados, em parte porque a biologia subjacente ainda não é completamente compreendida. Este estudo investiga se o azul de metileno (MB), um composto barato aprovado pela FDA com propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras conhecidas, pode reduzir comportamentos semelhantes ao DPO em camundongos.

Camundongos adultos foram submetidos a laparotomia sob anestesia com isoflurano a 1,4%. Quatro grupos foram estudados: controle, MB isolado, anestesia/cirurgia (A/C) e A/C mais MB (5 mg/kg por via intraperitoneal). Uma bateria de testes comportamentais — teste de busca de alimento enterrado, teste de campo aberto e labirinto em Y — foi realizada 24 horas antes da cirurgia e às 6 e 24 horas após a cirurgia. Z-scores compostos integrando todas as medidas comportamentais foram calculados para quantificar a gravidade dos comportamentos semelhantes ao delirium.

O comportamento semelhante ao DPO foi mais pronunciado às 6 horas após a cirurgia, com o grupo A/C apresentando latência significativamente maior para encontrar alimento, menor tempo na área central do campo aberto (refletindo ansiedade) e menos entradas e menor tempo no braço novo do labirinto em Y (refletindo comprometimento da memória espacial). O tratamento com MB normalizou esses déficits. Às 24 horas, as diferenças comportamentais entre os grupos desapareceram em grande parte, consistente com a natureza transitória e flutuante do delirium clínico.

A análise da neuroinflamação às 6 horas após a cirurgia revelou níveis de mRNA de TNF-α, IL-6, IL-1β, componentes do complemento C1q e C3 e do inflamassoma NLRP3 significativamente elevados tanto no hipocampo quanto no córtex pré-frontal dos camundongos A/C. O MB suprimiu todos esses marcadores. A ativação microglial, avaliada por imunotransferência e imunofluorescência de Iba-1, revelou morfologia ameboide (ativada) nos camundongos A/C, que o MB reverteu para formas ramificadas (em repouso). As espécies reativas de oxigênio (ROS), medidas por coloração DHE no córtex pré-frontal, também estavam significativamente elevadas após A/C e foram reduzidas pelo MB.

A integridade da barreira hematoencefálica (BHE) foi avaliada por meio de imunofluorescência de IgG (um marcador de extravasamento vascular), permeabilidade ao dextrano de 10 kDa, expressão de proteínas de junção estreita (claudina-5, ocludina, ZO-1) e marcadores de transcitose. A A/C causou extravasamento significativo da BHE tanto no hipocampo quanto no córtex pré-frontal. O MB restaurou os níveis de proteínas de junção estreita, reduziu EMMPRIN e MMP9 (proteínas que degradam a matriz da BHE) e diminuiu a transcitose. Em conjunto, esses resultados demonstram que o MB repara a integridade da BHE por meio de múltiplos mecanismos complementares. Os autores concluem que a ação dual do MB — suprimindo a neuroinflamação e restaurando a função da BHE — fundamenta sua proteção contra comportamentos semelhantes ao DPO neste modelo pré-clínico.