O Azul de Metileno Surge como um Promissor Medicamento de Resgate para Choque Refratário na UTI

O azul de metileno (MB) é utilizado na medicina há mais de um século, principalmente para metemoglobinemia e como corante biológico, mas um crescente corpo de literatura de terapia intensiva está o reposicionando como terapia adjuvante relevante para choque distributivo e vasoplégico. Esta revisão narrativa de 2025, publicada no World Journal of Critical Care Medicine, sintetiza evidências do PubMed e do Google Scholar provenientes de ECRs, estudos prospectivos, coortes retrospectivas e metanálises para caracterizar os mecanismos, a dosagem ideal, as indicações clínicas e o perfil de segurança do MB na UTI.

O principal mecanismo do MB no choque envolve a inibição dupla das óxido nítrico sintases endotelial e induzível, bem como o bloqueio da guanilato ciclase solúvel a jusante. Isso interrompe a via NO–cGMP que impulsiona a vasodilatação patológica na sepse e na síndrome vasoplégica, restaurando o tônus do músculo liso vascular e aumentando a resistência vascular sistêmica. O MB também neutraliza diretamente o NO livre e — de forma independente — atua como doador de elétrons, convertendo a metemoglobina de volta à hemoglobina funcional, o que explica seu papel já estabelecido na metemoglobinemia. Sua meia-vida terminal de aproximadamente 5,25 horas exige bolus repetidos ou infusão contínua para efeito sustentado.

Para choque séptico, uma revisão sistemática de Ng et al identificou 5 ECRs utilizando MB a 2 mg/kg, demonstrando aumento da PAM, redução das necessidades de vasopressores e melhora das relações PaO2/FiO2, com reduções na mortalidade, no lactato sérico e no tempo de internação hospitalar. Uma metanálise mais ampla de Zhao et al (10 ECRs e 5 estudos observacionais, n=832) constatou que o MB reduziu significativamente a mortalidade (OR=0,54, IC95%: 0,34–0,85, P=0,008) e a dose de vasopressores (DM: −0,77, IC95%: −1,26 a −0,28, P=0,002), ao mesmo tempo em que aumentou a PAM, a frequência cardíaca, a RVS e reduziu o lactato e a incidência de insuficiência renal. A análise de Alkazemi et al de 5 ECRs e 10 não-ECRs confirmou igualmente reduções na mortalidade tanto nas análises gerais quanto nas de subgrupo restritas a ECRs.

Na síndrome vasoplégica após circulação extracorpórea, as evidências favorecem fortemente a administração intraoperatória precoce do MB em detrimento do uso de resgate pós-operatório na UTI. O estudo retrospectivo de Mehaffey et al constatou que o MB precoce reduziu eventos adversos maiores ajustados por risco (OR=0,35, P=0,037) e melhorou a sobrevida. O estudo prospectivo de Ozal et al demonstrou que o MB pré-operatório (2 mg/kg) reduziu a incidência de síndrome vasoplégica de 26% para 0% (P<0,001) e encurtou tanto o tempo de permanência na UTI quanto a internação hospitalar. Um ECR recente de 2025, de Shaker et al, comparou doses em bolus de 1 mg/kg versus 4 mg/kg seguidas de infusão de 0,25 mg/kg/hora por 72 horas; a dose mais alta de 4 mg/kg foi associada a uma razão de risco de 0,29 para proteção contra mortalidade e menor tempo até a interrupção dos vasopressores. O MB também demonstrou benefício em cirurgias para icterícia obstrutiva, síndrome de reperfusão em transplante hepático, choque anafilático e — em modelos animais — choque hemorrágico, em que o MB combinado com transfusão de sangue produziu recuperação da PAM significativamente superior à transfusão isolada (P<0,05).

A segurança nas doses terapêuticas parece favorável. Infusões contínuas de 48 horas foram administradas sem eventos adversos significativos além de urina azul-esverdeada e descoloração transitória da pele. Doses superiores a 7 mg/kg, no entanto, acarretam risco de comprometimento da perfusão esplâncnica. A revisão também compara o MB à hidroxocobalamina para choque vasoplégico pós-circulação extracorpórea; uma metanálise de 2024 de Cadd et al (4 estudos retrospectivos, n=263) constatou que a hidroxocobalamina produziu maior melhora da PAM em 1 hora (DM: +5,30 mmHg) e maiores reduções na dose de vasopressores em 1 e 6 horas, embora nenhuma diferença na mortalidade tenha sido observada entre os agentes. Uma lacuna importante permanece: não existem ECRs de grande porte e com poder estatístico adequado que estabeleçam protocolos definitivos para dose, momento de início e duração do tratamento com MB. A heterogeneidade entre os estudos existentes e os tamanhos reduzidos das amostras limitam a força das conclusões atuais.