A Metformina Demonstra Promessa como Tratamento Abrangente para Queimaduras, Além do Controle Glicêmico

Lesões por queimadura afetam aproximadamente 9 milhões de pessoas anualmente e causam cerca de 115.000 mortes em todo o mundo. Além da lesão aguda, as queimaduras provocam uma resposta hipermetabólica grave e prolongada que pode durar até três anos, abrangendo hiperglicemia, resistência à insulina, catabolismo corporal generalizado, inflamação sistêmica e disfunção imunológica. O controle glicêmico rigoroso (90–130 mg/dL) demonstrou, em estudos randomizados, reduzir taxas de infecção, disfunção orgânica e mortalidade em pacientes com queimaduras. A insulina é atualmente o padrão-ouro para esse controle, mas apresenta risco significativo de eventos hipoglicêmicos que podem piorar os desfechos. Esta revisão propõe a metformina como uma alternativa e terapia adjuvante promissora.

A metformina, uma biguanida derivada originalmente de <em>Galega officinalis</em>, é utilizada clinicamente desde a década de 1950 e atualmente figura entre os medicamentos mais prescritos no mundo. Seu mecanismo primário envolve a inibição parcial do Complexo I mitocondrial, elevando a razão AMP:ATP e ativando a proteína quinase ativada por AMP (AMPK). A ativação da AMPK suprime a gliconeogênese hepática por meio da regulação negativa de enzimas-chave (PEPCK, G6Pase), estimula a oxidação de ácidos graxos, inibe a lipogênese via supressão de SREBP-1 e promove a captação de glicose mediada por GLUT4 no músculo esquelético e no tecido adiposo. Em concentrações plasmáticas terapêuticas, a metformina também ativa a AMPK por meio de um complexo lisossomal Axin/LKB1/LAMTOR1, independentemente de alterações nos níveis de AMP. Vias adicionais independentes da AMPK incluem a inibição da glicerolfosfato desidrogenase mitocondrial (mGPD) e a indução de REDD1, com consequente supressão adicional da sinalização mTORC1.

De forma relevante, a revisão detalha os benefícios pleiotrópicos da metformina além do controle glicêmico que são diretamente aplicáveis à fisiopatologia das queimaduras. Esses benefícios incluem atenuação do catabolismo do músculo esquelético (por meio da regulação de mTOR e autofagia), supressão da lipólise excessiva e da hiperlipidemia, modulação da termogênese sem tremor para contrabalançar o hipermetabolismo, preservação e restauração da função mitocondrial, efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores, promoção da cicatrização de feridas e potencial mitigação da aceleração do envelhecimento biológico induzida por queimaduras (por meio de vias epigenéticas e de senescência).

Em comparação à insulina, a metformina oferece diversas vantagens práticas em pacientes com queimaduras: risco mínimo de hipoglicemia como monoterapia, efeitos neutros ou redutores sobre o peso corporal, proteção cardiovascular e um perfil de segurança bem estabelecido. Como monoterapia no diabetes tipo 2, a metformina reduz a glicemia plasmática de jejum em até 19% e a produção endógena de glicose em 18%, com eficácia máxima na dose de 2000 mg/dia. Os efeitos dose-dependentes são bem caracterizados, com dose mínima eficaz de 500 mg/dia.

Os autores reconhecem que a metformina ainda não foi formalmente investigada para uso rotineiro em pacientes com queimaduras. A base de evidências é mecanicista e extrapolada de estudos em diabetes, doenças críticas e modelos animais de queimadura, e não de ensaios clínicos dedicados especificamente a essa população. Considerações sobre a depuração renal também são importantes, uma vez que pacientes com queimaduras podem apresentar comprometimento da função renal que limita o uso da metformina em razão do risco de acidose lática. Ainda assim, a convergência dos mecanismos de ação da metformina com as principais características fisiopatológicas das lesões por queimadura apresenta uma justificativa convincente para investigação clínica.