A metformina pode restaurar a sensibilidade aos inibidores de PARP no câncer de próstata com deficiência de *PTEN* ao reajustar os níveis de NADP+

O câncer de próstata é uma das principais causas de doença oncológica em homens, e os inibidores de PARP (PARPi), como o olaparibe, beneficiam apenas uma minoria dos pacientes resistentes à castração, principalmente aqueles com mutações em BRCA1/2 ou em genes relacionados ao reparo do DNA. Cerca de metade dos casos metastáticos resistentes à castração perde o supressor tumoral PTEN. Do ponto de vista biológico, isso deveria torná-los vulneráveis aos PARPi, mas ensaios clínicos com PARPi isolados não melhoraram a sobrevida nesse grupo. Este estudo investiga por que isso acontece e se um medicamento barato e amplamente utilizado pode resolver o problema.

Os pesquisadores primeiro analisaram uma coorte retrospectiva de 461 homens com câncer de próstata metastático resistente à castração e defeitos confirmados em genes de reparo de danos ao DNA. Todos foram tratados com olaparibe em quatro centros terciários chineses entre 2017 e 2024. O desfecho primário foi a resposta PSA50 (queda de pelo menos 50% do PSA); os desfechos secundários foram a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS). Em seguida, realizaram experimentos celulares em linhagens deficientes em PTEN (PC3, LNCaP) e positivas para PTEN (DU145, 22Rv1), usando ensaios de viabilidade, de colônias, do cometa (dano ao DNA), de apoptose e de esferoides 3D. Também mediram NAD+/NADP+, espécies reativas de oxigênio (ROS), pH intracelular e atividade do NHE1, realizaram RNA-seq em células com PTEN silenciado e desenharam estudos de xenoenxerto em camundongos com o PARPi mefuparibe e a metformina.

Na coorte, 63,6% dos pacientes alcançaram resposta PSA50. Os pacientes com mutação em PTEN que também usavam metformina tiveram taxa de resposta de 97,8% (44/45), contra 60,6% nos controles. A metformina não alterou a resposta em pacientes com PTEN selvagem (57,1% vs 61,2%). Nos 279 pacientes com acompanhamento de sobrevida, o grupo com mutação em PTEN mais metformina teve PFS (12,9 vs 9,5 meses) e OS (26,9 vs 24,2 meses) mais longas. Modelos multivariados identificaram essa combinação como um preditor favorável independente. No laboratório, as células PC3 deficientes em PTEN ficaram cerca de três vezes menos sensíveis ao PARPi em meio rico em lactato ou ácido (pH 6,5), com menos dano ao DNA e menos apoptose. As células positivas para PTEN não foram afetadas. A metformina isolada não teve efeito em condições normais, mas eliminou a resistência em condições ácidas e ricas em lactato apenas nas células deficientes em PTEN.

O resumo relata o mecanismo proposto; o texto completo fornecido é interrompido antes desses resultados. Em células deficientes em PTEN, o lactato ativa o eixo NHE1/PKC/NOX1 e mantém o NADP+ elevado. O NADP+ compete com o PARPi na formação dos complexos PARPi-PARP-DNA, o que causa resistência. A metformina eleva ainda mais o NADP+, o que, segundo os autores, altera a estrutura da PARP por um efeito alostérico e restaura a eficácia do medicamento. A equipe também construiu e validou modelos de aprendizado de máquina (11 algoritmos, 11 preditores, interpretação por SHAP) para prever a resposta PSA50, disponibilizados como uma ferramenta web em Streamlit.

Se confirmado, isso sugere que a metformina poderia ser uma forma de baixo custo de ampliar o uso de PARPi no câncer de próstata deficiente em PTEN. Há várias ressalvas. Os dados são retrospectivos, o grupo com metformina e mutação em PTEN é pequeno e o trabalho se baseia principalmente em linhagens celulares. O texto fornecido também apresenta inconsistências internas nos tamanhos dos grupos e na redação estatística, e os resultados mecanísticos, em animais e de aprendizado de máquina não puderam ser verificados em detalhe a partir do texto disponível.