Dieta Pobre em Proteínas Reduz a Senescência Celular no Tecido Adiposo Via FGF21

O disfuncionamento do tecido adiposo é uma característica central do envelhecimento e da obesidade, impulsionado em parte pelo acúmulo de células senescentes (SnCs) — células que param de se dividir, mas liberam um coquetel tóxico de sinais inflamatórios chamado fenótipo secretório associado à senescência (SASP). Eliminar ou prevenir o acúmulo de SnCs é um alvo ativo na pesquisa de longevidade, e este estudo investiga se a restrição dietética de proteínas (DPR) — sem redução calórica — pode diminuir essa carga, e se o hormônio FGF21 é necessário para isso.

A equipe realizou três experimentos coordenados em camundongos machos C57BL/6. O Experimento 1 iniciou a manipulação dietética aos 3 meses de idade e se estendeu até os 10 meses, testando dietas com proteína normal, baixa proteína, gordura elevada com proteína normal e gordura elevada com baixa proteína. O Experimento 2 aplicou as mesmas quatro dietas a camundongos a partir dos 16 meses até os 22 meses — uma coorte genuinamente envelhecida. O Experimento 3 utilizou tecidos arquivados de um estudo prévio de expectativa de vida, comparando camundongos do tipo selvagem e camundongos knockout para Fgf21 em dietas controle ou de baixa proteína, dos 3 aos 22 meses. Os depósitos adiposos analisados incluíram o tecido adiposo branco inguinal (iWAT), o tecido adiposo branco epididimal (eWAT) e o tecido adiposo marrom interescapular (BAT).

Em todas as coortes, a alimentação com baixa proteína reduziu consistentemente a expressão de mRNA dos marcadores de senescência Cdkn1a (p21) e Cdkn2a (p16), diminuiu a coloração de SA-β-galactosidase (SA-βgal) em explantes de iWAT e suprimiu múltiplos fatores do SASP. No modelo de obesidade induzida por dieta, o grupo com dieta hiperlipídica e baixa proteína apresentou expressão significativamente menor de genes tumorígenos e de parada do ciclo celular em comparação ao grupo controle hiperlipídico — indicando que a DPR pode neutralizar os efeitos pró-senescentes da obesidade mesmo em um contexto dietético rico em gordura. O sequenciamento de RNA (RNA-seq) e as análises de vias confirmaram uma ampla remodelação transcriptômica do tecido adiposo, com vias GO e KEGG relacionadas à parada do ciclo celular, inflamação e disfunção metabólica reguladas negativamente sob alimentação com baixa proteína.

O experimento com knockout de FGF21 foi o mais definitivo do ponto de vista mecanístico. Camundongos Fgf21-KO com dieta de baixa proteína não apresentaram os benefícios de redução da senescência observados em seus equivalentes do tipo selvagem, tanto no tecido adiposo branco quanto no marrom. Isso coloca o FGF21 — o hormônio de origem hepática conhecido por aumentar acentuadamente durante a restrição proteica — como um efetor necessário que conecta a detecção dietética de aminoácidos à remodelação do tecido adiposo e à supressão da senescência. O estudo também constatou que os níveis séricos de adiponectina, um marcador de função adiposa saudável, acompanharam as melhorias mediadas pelo FGF21.

Em conjunto, esses achados ampliam trabalhos anteriores que demonstraram que a DPR melhora a saúde metabólica e a expectativa de vida em roedores, e fornecem um mecanismo celular: a redução mediada pelo FGF21 da carga de SnCs nos depósitos de gordura. Os dados sugerem que a restrição proteica pode complementar ou substituir parcialmente as estratégias farmacológicas senolíticas, com implicações para o envelhecimento, as doenças metabólicas relacionadas à obesidade e a extensão da expectativa de vida saudável.