Hormônio Hepático FGF21 Geneticamente Associado à Redução do Consumo de Álcool e à Doença Hepática Alcoólica

O transtorno por uso de álcool e a doença hepática relacionada ao álcool representam grandes ônus para a saúde global, com pouquíssimas farmacoterapias aprovadas. O FGF21, um hormônio metabólico derivado do fígado, está atualmente em desenvolvimento clínico para a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), mas seu potencial papel na redução do uso nocivo de álcool ainda não havia sido sistematicamente avaliado em humanos até agora.

Este estudo de larga escala utilizou dados de associação genômica ampla de quatro grandes biobancos — UK Biobank, FinnGen, Million Veterans Program e GenomALC — abrangendo centenas de milhares de indivíduos. Por meio da randomização mendeliana (MR), um método que utiliza variantes genéticas como experimentos naturais para inferir relações causais, os pesquisadores avaliaram se os níveis de FGF21 geneticamente determinados influenciam o uso problemático de álcool, o consumo excessivo episódico e a doença hepática relacionada ao álcool.

Níveis circulantes de FGF21 geneticamente mais elevados foram significativamente associados a menor uso problemático de álcool, menos episódios de consumo excessivo, redução no número de doses semanais e uma probabilidade 21% menor de doença hepática relacionada ao álcool. De forma crítica, as análises de mediação mostraram que esses efeitos protetores foram impulsionados por mudanças comportamentais — redução do consumo e melhora da dieta — e maior taxa metabólica basal, e não por mecanismos hepáticos diretos. Um aumento de 1 desvio padrão na expressão hepática de FGF21 reduziu o risco de doença hepática relacionada ao álcool em 46%.

As análises em nível de receptor apontaram a expressão hipocampal de FGFR3 e a expressão de β-Klotho (KLB) nos gânglios da base como mediadores mecanísticos, sugerindo um eixo de sinalização fígado-cérebro pelo qual o FGF21 modula o comportamento de recompensa e consumo. Em comparação com outros alvos terapêuticos para MASLD, como PNPLA3 e HSD17B13, o FGF21 reduziu de forma única os desfechos relacionados ao álcool e apresentou menos responsabilidades de segurança no alvo em uma varredura fenotípica ampla de 1.022 características.

Esses achados posicionam os análogos de FGF21 como promissores candidatos de ação dupla — abordando tanto as dimensões comportamentais quanto hepáticas da doença relacionada ao álcool. Os autores defendem a realização de ensaios clínicos prospectivos e estratégias de estratificação genética para otimizar a seleção de pacientes.