Ésteres de Cetona Não Melhoram a Capacidade de Exercício na ICFEp Apesar das Alterações Metabólicas

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) é definida por uma tolerância ao exercício gravemente reduzida, impulsionada por uma rede de anormalidades que inclui comprometimento da energética cardíaca, elevação das pressões de enchimento, incompetência cronotrópica, rigidez arterial e deficiência na utilização de oxigênio pelo músculo esquelético. Os ésteres de cetona exógenos surgiram como uma intervenção candidata por potencialmente abordar várias dessas deficiências simultaneamente — melhorando a eficiência miocárdica, alterando a utilização de substratos e reduzindo a carga vascular. O estudo KETO-HFpEF foi desenhado para testar rigorosamente essa hipótese.

Vinte pacientes sintomáticos com ICFEp (idade média de 71±8 anos, 60% mulheres, 65% brancos, classe NYHA II–III, LVEF≥50%) completaram este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de crossover, realizado na Universidade da Pensilvânia. Cada participante recebeu uma dose elevada de éster de cetona (500 mg/kg antes do exercício incremental; 250 mg/kg antes do exercício de intensidade constante) ou um placebo correspondente em duas visitas separadas por pelo menos cinco dias. Os desfechos coprimários foram o pico de VO2 durante o teste de exercício cardiopulmonar incremental e o tempo até a exaustão durante um protocolo de intensidade constante a 75% da carga de trabalho de pico. Dados mecanísticos abrangentes foram coletados, incluindo ecocardiografia, tonometria arterial, troca gasosa respiratória, painéis de metabólitos e, em um subgrupo de 6 participantes, infusões de isótopo estável de glicose 6,6-²H₂ para quantificar a cinética da glicose durante o exercício.

O éster de cetona produziu cetose robusta, mas não melhorou nenhum dos desfechos coprimários. O pico de VO2 foi praticamente idêntico entre as condições (éster de cetona: 10,4±3,6 vs. placebo: 10,5±4,0 mL/kg/min, p=0,75), e a duração do exercício de intensidade constante permaneceu igualmente inalterada (9,7±7,3 vs. 8,7±4,4 minutos, p=0,51). Em repouso, no entanto, o éster de cetona produziu alterações hemodinâmicas notáveis: o débito cardíaco foi maior (+0,6 L/min, IC 95% 0,3–1,0), a frequência cardíaca estava elevada, a função sistólica biventricular melhorou e a resistência periférica total caiu (−3,2 Unidades Wood, IC 95% −5,2 a −1,2). As pressões de enchimento do VE estimadas (E/e') foram menores com o éster de cetona tanto em repouso quanto durante ambos os protocolos de exercício. A diferença arteriovenosa de conteúdo de oxigênio foi menor com o éster de cetona em repouso, consistente com uma vasodilatação periférica maior que reduz a eficiência da extração de oxigênio — um achado que pode ajudar a explicar por que os ganhos no débito cardíaco não se traduziram em melhora do VO2.

Metabolicamente, o éster de cetona reduziu substancialmente as taxas de troca respiratória durante ambos os protocolos de exercício, confirmando uma mudança sistêmica para longe da oxidação de carboidratos. Os ácidos graxos não esterificados e a glicose plasmática foram menores com o éster de cetona durante o exercício. Os dados de rastreamento por isótopo do subestudo de cinética da glicose mostraram que a taxa de aparecimento de glicose plasmática antes e durante o exercício de intensidade constante foi significativamente menor com o éster de cetona (−0,24 mg/kg/min, p<0,001), confirmando uma genuína poupança de carboidratos, e não um artefato. Um subestudo de ressonância magnética utilizando transferência de saturação por troca química de lactato (LATEST MRI) forneceu informações adicionais sobre a cinética intramuscular do lactato durante o exercício de flexão plantar.

Esses achados têm implicações importantes. A dissociação entre os efeitos hemodinâmicos e metabólicos favoráveis do éster de cetona em repouso e a ausência de benefício durante o exercício sugere que limitações periféricas — incluindo comprometimento da extração e utilização de oxigênio pelo músculo esquelético — podem dominar a intolerância ao exercício na ICFEp. O efeito vasodilatador do éster de cetona pode, na verdade, limitar a extração periférica de oxigênio ao reduzir o gradiente condutor. A administração crônica em vez de aguda, ou estratégias combinadas com foco direto no músculo esquelético, podem ser necessárias. O ensaio também estabelece que a poupança robusta de carboidratos e a redução das pressões de enchimento são alcançáveis de forma aguda na ICFEp, abrindo caminho para pesquisas mecanísticas futuras.