O jejum intermitente reconfigura os nervos e os vasos sanguíneos do tecido adiposo para impulsionar o metabolismo

O tecido adiposo branco (WAT) visceral é o depósito de gordura mais associado a inflamação, resistência à insulina e disfunção metabólica. Sabe-se que o jejum intermitente (IF) melhora a saúde metabólica e remodela o tecido adiposo, mas o mecanismo ainda não está claro. Os nervos simpáticos e os vasos sanguíneos controlam a degradação da gordura (lipólise) e a produção de calor no tecido adiposo. Por isso, a equipe investigou se o IF remodela a rede neurovascular da gordura visceral e quais sinais impulsionam essa mudança.

Camundongos C57BL/6 de oito semanas de idade receberam uma dieta rica em gordura (45%) por 16 semanas, seja à vontade (AL), seja em um esquema isocalórico de IF 2:1, com dois dias de alimentação seguidos por um dia de jejum. Os camundongos em IF tiveram menor peso corporal e massa gorda, além de melhor tolerância à glicose e sensibilidade à insulina, com a maior perda de gordura no WAT perigonadal. Com o uso da técnica de clareamento tecidual Adipo-Clear e imagens 3D com marcação de tirosina hidroxilase (TH, nervos simpáticos) e CD31 (vasos), os autores mediram a densidade por unidade de volume (n = 3 por grupo).

O IF aumentou significativamente tanto a densidade vascular quanto a de nervos simpáticos, com mais ramificações de pequenos capilares e terminações nervosas. Do ponto de vista funcional, a razão p-HSL/HSL e a proteína ATGL total aumentaram, indicando maior capacidade lipolítica. Os genes de "browning" (escurecimento) Adrb3 e Cidea aumentaram, mas a proteína UCP1 apenas mostrou tendência de alta, sem alcançar significância. Os genes de lipólise e de reesterificação de ácidos graxos (Plin2, Abhd5, Acsl1 e Dgat1 em alta; G0s2, Acsl3 e Acsl4 em queda) sugeriram um ciclo fútil de lipídios como possível fonte de calor independente de UCP1.

O RNA-seq em massa encontrou enriquecimento de termos relacionados à diferenciação do tecido adiposo marrom e à estrutura neuronal. Entre os fatores neurotróficos, o Negr1 aumentou após 3 semanas (variação de 0,58, p = 0,023), enquanto 16 semanas elevaram também o Nrg4 (1,58, p = 0,002), o Vegfa (1,01, p = 0,011) e, ainda mais, o Negr1 (1,16, p < 0,001). O Adrb3 aumentou apenas com IF de longo prazo. A proteína NRG4 aumentou na gordura perigonadal, e o aumento do Nrg4 ficou restrito a esse depósito, ausente no fígado e no músculo. O ErbB4 aumentou no músculo esquelético.

Para testar o papel do NRG4, células SH-SY5Y diferenciadas, semelhantes a neurônios, foram cocultivadas por 24 horas com explantes de camundongos submetidos a 6 semanas de jejum. Os explantes de IF aumentaram significativamente a ramificação dos neuritos, mas não o comprimento, e o inibidor pan-ErbB JNJ-28871063 atenuou o efeito. In vivo, a administração do inibidor a camundongos em IF reduziu a expansão das fibras TH-positivas sem alterar o peso corporal. Em 587 amostras de gordura omental humana do GTEx, a expressão de NRG4 correlacionou-se positivamente com genes de browning, como TMEM26 e PPARGC1A.

As ressalvas são consideráveis. A imagem usou apenas três animais por grupo. As células SH-SY5Y representam neurônios simpáticos de forma aproximada. O inibidor não é específico para o ErbB4. O estudo não testou se as alterações nervosas causam os benefícios metabólicos, e os autores sugerem experimentos de desnervação com 6-OHDA. Não é possível excluir efeitos neuroendócrinos sistêmicos do jejum, e os dados humanos são correlacionais, não provenientes de pessoas que fizeram jejum.