Como a cromatina dos telômeros controla qual caminho de sobrevivência as células cancerosas escolhem

Cada divisão celular encurta os telômeros devido ao problema de replicação das extremidades. As células cancerígenas precisam, portanto, adotar um mecanismo de manutenção dos telômeros para continuar se dividindo. Cerca de 80% reativam a telomerase. A maior parte dos ~20% restantes usa o alongamento alternativo dos telômeros (ALT), um processo de replicação induzida por quebra (BIR) especialmente comum em gliomas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, osteossarcomas e sarcomas de partes moles. Ambas as vias são estáveis depois de estabelecidas, mas o que leva uma célula a seguir uma ou outra ainda é pouco compreendido. Esta revisão da Aging Cell argumenta que as propriedades da cromatina telomérica são um determinante central.

Os autores começam pelos fundamentos da heterocromatina telomérica, revelados inicialmente pelo efeito de posição variegado em moscas-das-frutas. Os telômeros são empacotados como heterocromatina constitutiva marcada por H3K9me3, mantida por um ciclo de autorreforço no qual a HP1 se liga à marca e recruta mais metiltransferase. Nas células humanas, há divisão de tarefas: a SETDB1 é a principal "escritora" de H3K9me3 nos telômeros, enquanto a SUV39H1/2 atua nas regiões pericentroméricas. A deleção de SUV39H aumenta a heterocromatina telomérica, provavelmente por redistribuição da HP1. A "apagadora" KDM4B é contida nos telômeros pela fosforilação da serina 31 da H3.3. O complexo shelterin de seis subunidades, o RNA não codificante TERRA e arranjos de nucleossomos compactos, porém flexíveis, observados por crio-EM completam o quadro.

A revisão contrasta os dois modos de manutenção. A telomerase precisa de acesso à cromatina, e o excesso de heterocromatina, por exemplo por ancoragem de TRF1-HP1, reduz progressivamente a replicação dos telômeros. O ALT funciona de outro modo: os intermediários de invasão de fita são processados pelo complexo BLM-TOP3A-RMI (BTR), que alonga os telômeros sem troca, ou pelo SLX4-SLX1-ERCC4, que resolve o estresse com troca, mas sem alongamento líquido. FANCM e SMARCAL1 aliviam o estresse de replicação ao promover a regressão da forquilha. Essa síntese ocorre principalmente na fase G2, dentro dos corpos de leucemia promielocítica associados ao ALT (APBs), onde os telômeros se agrupam.

O elemento central da revisão é um modelo de "dois golpes". Mutações inativadoras em ATRX ou DAXX estão fortemente associadas a cânceres ALT-positivos e, nos raros tumores sem mutações, essas proteínas perdem a localização nuclear. A reexpressão de ATRX em células ALT deficientes em ATRX reprime o ALT, o que sustenta a causalidade. O primeiro golpe, a perda de ATRX/DAXX, reduz a deposição de H3.3 e permite o acúmulo de nucleossomos com macroH2A1.2. No segundo golpe, o dano ao DNA e a poli(ADP-ribosil)ação fazem a HIRA depositar H3.3 com fosforilação em S31, o que inibe a KDM4B. Mutações H3F3A G34R/V ou mutações IDH1/2 que produzem 2-hidroxiglutarato podem inativar ainda mais a KDM4B. O H3K9me3 então aumenta, e o estresse de replicação provoca a renovação de macroH2A1.2, favorecendo o início do ALT.

Os dados sugerem que o ALT depende de um equilíbrio. Células sem SETDB1 mostram menor ligação de fatores de recombinação do ALT, enquanto o nocaute de SUV39H os enriquece, de modo que a heterocromatina promove características do ALT. Porém, em células-tronco embrionárias de camundongo com a mutação fosfomimética H3.3 S31E, os telômeros se tornam hiper-heterocromáticos, o ALT não surge espontaneamente e os telômeros encurtam, com mais dano ao DNA. Tanto o excesso quanto a falta de heterocromatina perturbam o ALT. Os autores propõem um ciclo de retroalimentação acoplado que trava o ALT depois de iniciado. As ideias terapêuticas se concentram em romper esses ciclos. Exemplos incluem a inibição de PARG, que reduz as características do ALT e encurta os telômeros em células ALT, e os inibidores de PARP, aos quais as células ALT são mais sensíveis sob estresse de replicação subletal.

Há ressalvas. Trata-se de uma revisão conceitual, e não de um novo conjunto de dados; portanto, o modelo é uma hipótese construída a partir de estudos em linhagens celulares, células-tronco embrionárias de camundongo e sequenciamento de tumores. Questões importantes permanecem em aberto, incluindo o que direciona a SETDB1 especificamente aos telômeros e o quanto a ligação entre cromatina e ALT ainda é debatida. As estratégias terapêuticas são pré-clínicas, e nenhuma foi validada em pacientes.