Como o câncer de pâncreas supera um promissor inibidor de RAS e o que fazer a respeito

O RAS mutado é responsável por mais de 90% dos adenocarcinomas ductais de pâncreas (PDAC), um dos cânceres mais letais. O daraxonrasib é um inibidor oral multisseletivo de RAS(ON) que bloqueia as formas ativas, ligadas a GTP, de KRAS, HRAS e NRAS. Em um estudo de fase 1/2 com 38 pacientes em segunda linha, ele produziu sobrevida livre de progressão mediana de 8,1 meses e sobrevida global mediana de 15,6 meses. Agora, está sendo confirmado no estudo randomizado de fase 3 RASolute 302. Ainda assim, a maioria dos pacientes acaba progredindo, e até o momento não se sabia como o PDAC desenvolve resistência a essa classe de fármacos.

Para investigar, os pesquisadores sequenciaram mais de 800 genes em amostras pareadas de DNA tumoral circulante (ctDNA) de 44 pacientes com PDAC metastático com mutação em RAS. As amostras foram coletadas antes do tratamento e ao final do tratamento (progressão). Os pacientes receberam de 160 a 300 mg por dia como terapia de segunda linha ou posterior, e todos tiveram resposta completa, resposta parcial ou doença estável por mais de 3 meses. A frequência alélica de KRAS mutante caiu em todos os pacientes no início do tratamento e voltou a subir na progressão na maioria deles. A equipe complementou os dados com linhagens celulares modificadas, xenoenxertos resistentes e uma triagem de mutagênese profunda (deep mutational scanning).

Alterações adquiridas em genes da via RAS surgiram em 26 de 44 pacientes (59%). A amplificação de KRAS mutante foi o principal mecanismo, encontrada em 16 pacientes (36%) e responsável por 62% dos eventos de provável resistência, com números de cópias variando de 2,21 a 28,36. Outros achados incluíram alterações na via MAPK (25%), alterações em genes RAF (11%), alterações em receptores tirosina quinases (9%; amplificação de HER2, fusões de MET e FGFR1) e alterações na via PI3K (9%). Onze pacientes tinham mais de uma alteração. As alterações adquiridas foram mais comuns com 160–300 mg do que com 120 mg ou menos (59% vs 31%), mas a diferença não foi significativa (P=0,11).

O status de TP53 foi relevante. A amplificação de KRAS surgiu em 15 de 32 pacientes (47%) com mutação oncogênica de TP53 antes do tratamento, versus 1 de 12 (8%) com TP53 selvagem (P=0,03). Em todos os casos de amplificação, o alelo mutante presente antes da terapia foi o amplificado. Em um paciente, a amplificação foi detectável no ctDNA um ciclo antes da progressão radiográfica e foi confirmada em biópsia hepática. Não foram encontradas mutações secundárias adquiridas em KRAS, ao contrário do que ocorre com inibidores de KRAS G12C(OFF). Uma triagem em células Ba/F3 identificou mutações de KRAS que conferem resistência (E37, Y64, Y71, L56, T58, R68), mas nenhuma apareceu nos pacientes nem nos modelos resistentes de PDAC.

Os modelos pré-clínicos refletiram o quadro clínico. Maior expressão de KRAS aumentou o pERK e reduziu a potência do daraxonrasib. Uma linhagem HPAC resistente apresentou amplificação de KRAS G12D mais mutações em MAP2K1 e PIK3CA e foi resistente cruzada ao zoldonrasib. Tumores Capan-1 resistentes mostraram HER2 elevado. A combinação de daraxonrasib com o inibidor de WEE1 azenosertib aprofundou e prolongou as regressões, embora sem superar o daraxonrasib isolado em dose ideal. Um inibidor de TEAD (IAG933) aprofundou as respostas, mas não impediu a recidiva. Trastuzumabe deruxtecana associado ao daraxonrasib produziu regressões sustentadas em três de quatro modelos, mas não em um modelo com HER2 muito baixo.

Os resultados sugerem que a maior parte da resistência reativa a sinalização de RAS, de modo que combinações desde o início podem ser melhores do que esperar pela recidiva. Entre as ressalvas estão os pontos cegos do ctDNA, como tumores com baixa liberação de DNA e o ruído da hematopoese clonal. O estudo foi de braço único, a amostra foi pequena e os dados das combinações vêm de modelos em camundongos. Ainda são necessários testes clínicos.