Hormônio Cardíaco FGF21 Combate a Hipertrofia Cardíaca ao Eliminar Mitocôndrias Danificadas

A hipertrofia cardíaca — o aumento patológico do coração — é um dos principais precursores da insuficiência cardíaca, responsável por substancial morbidade e mortalidade cardiovascular. Embora os níveis de FGF21 sejam conhecidos por aumentar em pacientes com hipertrofia cardíaca, esse aumento endógeno aparentemente falha em interromper a progressão para insuficiência cardíaca manifesta. Este estudo buscou explicar por que o FGF21 pode ser cardioprotetor, mas ainda assim insuficiente, e delinear a via mitocondrial envolvida.

Utilizando a constrição aórtica transversal (TAC) em camundongos como modelo in vivo de sobrecarga pressórica, e cardiomiócitos de ratos neonatos (NRCMs) tratados com fenilefrina (PE) como modelo in vitro, os pesquisadores compararam os desfechos em animais selvagens, nocautes para Fgf21 (Fgf21−/−) e nocautes para Pink1 (Pink1−/−). A função cardíaca foi avaliada por ecocardiografia; a saúde mitocondrial foi avaliada por microscopia eletrônica de transmissão, ensaios de ATP, coloração com TMRM, medição de ERO e expressão de proteínas OXPHOS. A mitofagia foi monitorada por meio de LC3, PINK1, Parkin, p62 e estudos de co-localização com imageamento por MitoTracker e LysoTracker.

Os camundongos Fgf21−/− submetidos à TAC apresentaram função cardíaca dramaticamente piorada (fração de ejeção e encurtamento fracionado reduzidos), maior aumento de cardiomiócitos, mais fibrose miocárdica, menor produção de ATP, ERO elevadas e mitofagia gravemente comprometida em comparação com camundongos selvagens submetidos à TAC. In vitro, o silenciamento do FGF21 por siRNA amplificou a hipertrofia induzida por PE e a disfunção da mitofagia. Por outro lado, o tratamento com proteína FGF21 exógena (efruxifermin) nos modelos TAC e PE aprimorou os marcadores de mitofagia e melhorou a qualidade mitocondrial — mas esses benefícios foram completamente abolidos quando o PINK1 foi nocauteado, estabelecendo o PINK1 como o mediador downstream crítico. Experimentos de resgate farmacológico com rapamicina (um inibidor de mTOR que estimula a autofagia) ou PMI (um indutor de mitofagia mediado por p62) em camundongos Fgf21−/− submetidos à TAC restauraram o fluxo de mitofagia, melhoraram a função cardíaca e reduziram o remodelamento hipertrófico, confirmando que o aprimoramento da mitofagia isoladamente é suficiente para compensar a deficiência de FGF21.

Uma descoberta secundária fundamental diz respeito ao FGFR1, o principal receptor do FGF21 no coração. O estudo constatou que, enquanto a expressão do FGF21 aumenta durante a hipertrofia e a insuficiência cardíaca, a expressão do FGFR1 move-se na direção oposta — diminuindo conforme a doença progride. O silenciamento do FGFR1 (mas não do FGFR3) em NRCMs aboliu o aprimoramento da mitofagia induzido pelo FGF21. Essa incompatibilidade entre receptor e ligante fornece uma explicação mecanicista para o motivo pelo qual o FGF21 endogenamente elevado falha em proteger o coração em falência: seu receptor é progressivamente perdido.

Esses achados posicionam o eixo FGF21→FGFR1→PINK1→mitofagia como um alvo terapêutico viável. Estratégias que forneçam FGF21 exógeno precocemente na hipertrofia (antes que o FGFR1 seja perdido), restaurem a expressão do FGFR1 ou estimulem diretamente a mitofagia mediada por PINK1 por via farmacológica podem oferecer novas abordagens para prevenir a transição da hipertrofia para a insuficiência cardíaca.