A Proteína FGF21 Protege Neurônios Dopaminérgicos no Parkinson por Meio da Via FGFR1-Sirt1

A doença de Parkinson (DP) ainda não dispõe de tratamentos modificadores da doença. As terapias dopaminérgicas atuais controlam os sintomas motores, mas não conseguem deter a progressão nem tratar características não motoras como depressão e ansiedade. Este estudo investiga o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), um hormônio metabólico com funções emergentes no sistema nervoso central, como potencial terapêutico de múltiplos alvos por meio do eixo de sinalização FGFR1-Sirt1.

Os pesquisadores utilizaram camundongos machos C57BL/6J injetados com MPTP (25 mg/kg/dia por 14 dias) para modelar a DP, seguido pela administração via veia caudal de AAV recombinante codificando FGF21. Em paralelo, micróglias BV2 estimuladas com LPS receberam plasmídeos de superexpressão ou silenciamento de FGF21. Os desfechos avaliados abrangeram testes comportamentais (marcha, rotarod, campo aberto, suspensão pela cauda, natação forçada, labirinto em cruz elevado), imunofluorescência, Western blot, qPCR, corante azul de Evans para integridade da barreira hematoencefálica (BHE), microscopia eletrônica de transmissão (MET) e docking molecular com co-imunoprecipitação (co-IP).

A superexpressão de FGF21 melhorou significativamente o comprimento da passada e o desempenho no rotarod (desfechos motores) e reduziu a imobilidade nos testes de depressão/ansiedade (desfechos não motores). A integridade da BHE foi restaurada, com regulação positiva das proteínas de junção estreita claudina, ZO-1 e ocludina e redução da ativação de astrócitos (GFAP). No nível mitocondrial, o FGF21 promoveu as proteínas de fusão OPA1 e Mfn1 enquanto suprimia os mediadores de fissão Drp1 e Fis1; a MET confirmou melhora na ultraestrutura mitocondrial e no potencial de membrana. Por meio da ativação de AMPK/mTOR, o FGF21 potencializou a mitofagia mediada por PINK1/Parkin e bloqueou a apoptose via Casp3/Bax. Nas micróglias, o FGF21 suprimiu a sinalização do inflamassomo NF-κB/NLRP3 e direcionou a polarização do fenótipo M1 (CD86, IL-1β, TNF-α) para o M2 (CD206, IL-10). O docking molecular e a co-IP confirmaram que a ligação do FGF21 ao FGFR1 promove interação proteica direta entre FGFR1 e Sirt1, representando o hub mecanístico central desses efeitos convergentes.

Os achados são relevantes porque mapeiam um programa neuroprotetor coerente de múltiplas vias a jusante de um único fator endógeno. O FGF21 aborda simultaneamente a disfunção mitocondrial, a neuroinflamação, o desequilíbrio autofágico, a apoptose e a ruptura da BHE — todas patologias centrais da DP. Considerando que os níveis séricos de FGF21 são clinicamente reportados como reduzidos em pacientes com DP, restaurar a sinalização do FGF21 representa uma estratégia terapêutica biologicamente racional. A administração mediada por AAV também demonstra viabilidade para abordagens de terapia gênica direcionadas ao sistema nervoso central.

Ressalvas importantes se aplicam. O estudo baseou-se em modelos agudos de DP em camundongos com MPTP, que não reproduzem integralmente a patologia progressiva da alfa-sinucleína da DP humana. Todo o trabalho in vitro utilizou a linhagem imortalizada de micróglias BV2, e não micróglias primárias. A segurança a longo prazo, a dosagem ideal e se o FGF21 de origem hepática atravessa a barreira hematoencefálica de forma suficiente em humanos permanecem questões em aberto que requerem investigação adicional antes da translação clínica.