Fator de Crescimento FGF21 Bloqueia a Morte de Células Cerebrais Após Lesão Traumática

A lesão cerebral traumática mata neurônios não apenas no momento do impacto, mas nas horas e dias seguintes, à medida que o estresse oxidativo e a morte celular mediada por ferro se propagam pelo tecido circundante. A ferroptose — uma via de morte celular regulada, impulsionada pela peroxidação lipídica catalisada pelo ferro — emergiu como um dos principais fatores responsáveis por esse dano secundário e um promissor alvo terapêutico.

Este estudo investigou se o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), uma proteína semelhante a um hormônio com funções metabólicas e citoprotetoras conhecidas, poderia atenuar a ferroptose induzida por lesão cerebral traumática. Os pesquisadores utilizaram um modelo de impacto cortical controlado em camundongos C57BL/6 e administraram doses baixas ou altas de FGF21 recombinante após a lesão; alguns grupos também receberam o inibidor de Nrf2 ML385 para investigar o mecanismo.

O tratamento com FGF21 melhorou a função neurológica de forma dose-dependente, conforme avaliado pela pontuação de Garcia e pelo desempenho no Labirinto Aquático de Morris. O composto também reduziu o edema cerebral, o depósito de ferro e os marcadores de estresse oxidativo. Em neurônios corticais primários de ratos expostos à erastin — substância química que desencadeia a ferroptose — o FGF21 igualou o efeito protetor da ferrostatina-1, um inibidor de ferroptose considerado padrão-ouro, preservando a viabilidade e a morfologia celular.

Do ponto de vista mecanístico, o FGF21 promoveu a translocação nuclear do Nrf2 e regulou positivamente o GPX4, a lipohidroperoxidase que constitui o principal freio enzimático da ferroptose. Quando o Nrf2 foi bloqueado farmacologicamente, todos os benefícios do FGF21 foram abolidos, implicando de forma inequívoca esse eixo como a via operativa.

Embora promissores, os resultados estão limitados a modelos murinos e de cultura celular. A janela terapêutica do FGF21, a dosagem ideal para humanos e o método de administração em contextos agudos de lesão cerebral traumática ainda não foram definidos. Ainda assim, os achados posicionam o FGF21 como um candidato biologicamente plausível para o desenvolvimento clínico na neuroproteção em lesões cerebrais traumáticas.