Metabólito Intestinal ILA Bloqueia o Câncer Colorretal ao Interromper o Fornecimento de Energia dos Tumores

O câncer colorretal (CCR) é a segunda principal causa de morte por câncer no mundo, e evidências crescentes relacionam a perturbação do microbioma intestinal à sua progressão. Este estudo da Universidade de Nanjing investigou se o metabolismo alterado do triptofano (Trp) — especificamente a redução dos níveis de ácido indol-3-lático (ILA) — desempenha um papel causal no desenvolvimento do CCR e se a restauração do ILA poderia suprimir o crescimento tumoral.

A fase clínica de descoberta incluiu 132 participantes (83 pacientes com CCR e 49 controles saudáveis), cujas amostras fecais foram submetidas a sequenciamento metagenômico shotgun e metabolômica direcionada de Trp. Os pacientes com CCR apresentaram mudanças significativas na composição da comunidade microbiana, com enriquecimento de Bacteroides e Escherichia nos pacientes com câncer, enquanto Bifidobacterium, Lachnospiraceae e Ruminococcaceae estavam depletados. A análise do Gut Metabolic Module revelou vias de degradação do Trp perturbadas. Entre os 26 metabólitos de Trp mensurados, o ILA fecal estava significativamente reduzido nos pacientes com CCR, e os pacientes em estágio avançado (III/IV) apresentaram reduções ainda maiores em comparação aos pacientes em estágio inicial. Criticamente, o ILA fecal correlacionou-se negativamente com o marcador de proliferação tumoral Ki67 (R²=−0,459, p=0,002, n=35), relacionando diretamente a depleção de ILA à agressividade tumoral.

Os experimentos in vivo utilizaram dois modelos murinos: um modelo de adenocarcinoma colorretal induzido por inflamação com AOM/DSS e um modelo de xenoenxerto MC38 em camundongos C57BL/6. A administração exógena de ILA — tanto por via oral quanto intraperitoneal — reduziu significativamente o número, o tamanho e a carga tumoral total nos camundongos com AOM/DSS, sem diferença de eficácia entre as vias de administração. A análise histológica confirmou redução na marcação de Ki67 e PCNA nos tumores tratados com ILA. No modelo de xenoenxerto, o tratamento com ILA desacelerou significativamente o crescimento do volume tumoral e reduziu o peso final do tumor. A citometria de fluxo mostrou aumento de células T CD8+ infiltrantes no tumor com o tratamento com ILA, consistente com achados imunológicos anteriores, embora as proporções de macrófagos e MDSCs não tenham sido alteradas.

Estudos mecanísticos em linhagens celulares de CCR (HCT116, SW480, HT29) demonstraram que o ILA inibiu dose-dependentemente a proliferação, migração e formação de colônias, além de promover a apoptose. Os ensaios de fluxo metabólico Seahorse revelaram que o ILA suprimiu significativamente a glicólise — reduzindo a taxa de acidificação extracelular (ECAR) — sem afetar substancialmente a fosforilação oxidativa mitocondrial. Análises de proteômica e Western blot identificaram a fosforilação de STAT3 (p-STAT3) e seu alvo downstream hexoquinase 2 (HK2) como os principais efetores. Experimentos de docking molecular e ensaios de deslocamento térmico celular confirmaram que o ILA se liga diretamente ao STAT3 em seus sítios de fosforilação (Y705 e S727), reduzindo os níveis de p-STAT3 e, consequentemente, regulando negativamente a expressão de HK2 e a captação de glicose. Notavelmente, experimentos de knockdown de AHR confirmaram que esse mecanismo é independente de AHR, distinguindo a ação do ILA de outros metabólitos indólicos.

Esses achados estabelecem o ILA como um supressor tumoral derivado do microbioma que atua por meio de um eixo STAT3-HK2-glicólise até então não caracterizado. A convergência de dados clínicos, modelos animais e biologia celular mecanística torna este um candidato promissor para o desenvolvimento terapêutico, embora a tradução para ensaios clínicos em humanos permaneça o próximo passo crítico.