Bactéria Intestinal Sequestra a Sinalização KRAS para Impulsionar o Crescimento do Câncer Colorretal

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comum no mundo, e aproximadamente 40–50% dos casos apresentam mutações ativadoras em KRAS que impulsionam a proliferação celular descontrolada por meio da cascata de sinalização RAF-MEK-ERK. Embora o microbioma tumoral tenha emergido como um modulador importante do comportamento do câncer, como as mutações genéticas do hospedeiro moldam — e são moldadas por — as comunidades microbianas que habitam os tumores permanecia pouco compreendido.

Pesquisadores da Universidade Chinesa de Hong Kong analisaram o perfil dos microbiomas intratumorais em pacientes com CCR com e sem mutações em KRAS, além de camundongos geneticamente modificados para expressar o oncogênico KRASG12D especificamente nas células intestinais. Os dados humanos e os de camundongos convergiram para a mesma conclusão: as mutações em KRAS enriquecem a presença de Bacteroides acidifaciens no microambiente tumoral. De forma crítica, a alta abundância dessa bactéria foi preditiva de piores desfechos nos pacientes do subgrupo com mutação em KRAS.

Utilizando linhagens celulares de CCR isogênicas — idênticas, exceto pelo status da mutação em KRAS —, a equipe demonstrou que B. acidifaciens promoveu seletivamente comportamentos malignos apenas nas células com mutação em KRAS, deixando as células do tipo selvagem amplamente sem efeito. A mesma seletividade foi observada em modelos murinos. A chave mecanística é SusF, uma proteína de superfície bacteriana que se liga fisicamente e estabiliza ARHGEF2, um fator de troca de nucleotídeos de guanina que ativa proteínas RAS. Ao sustentar ARHGEF2, B. acidifaciens mantém o KRAS mutante constitutivamente ativo, amplificando a produção proliferativa de RAF-MEK-ERK além do que a mutação isolada seria capaz de alcançar. A deleção genética de SusF ou de ARHGEF2 aboliu os efeitos promotores de tumor da bactéria.

Este trabalho revela uma relação bidirecional entre oncogenes e o microbioma: as mutações recrutam micróbios específicos, e esses micróbios, por sua vez, reforçam o sinal oncogênico. Para os clínicos, isso levanta a possibilidade de estratificação baseada no microbioma dos pacientes com CCR com mutação em KRAS e abre caminhos terapêuticos — como o direcionamento a SusF, ARHGEF2 ou ao próprio B. acidifaciens — para interromper esse ciclo de retroalimentação positiva. As limitações incluem o fato de que o estudo completo se baseia, neste estágio, apenas em um resumo de abstract.