Medicamentos GLP-1 não melhoram os desfechos da doença de Alzheimer em análise de sete ensaios clínicos

A doença de Alzheimer é a principal causa de demência, e estima-se que mais de 100 milhões de pessoas estejam no continuum da doença de Alzheimer. Os anticorpos anti-amiloide retardam a progressão em cerca de 30%, mas têm limites de eficácia e segurança e são difíceis de implementar em contextos com poucos recursos. A resistência à insulina no cérebro é cada vez mais associada à biologia da doença de Alzheimer. Os agonistas do receptor de GLP-1 mostraram efeitos neuroprotetores em modelos pré-clínicos e foram associados a menor risco de demência no diabetes tipo 2, por isso foram propostos como candidatos modificadores da doença.

Esta revisão sistemática e metanálise foi registrada prospectivamente no PROSPERO e seguiu o PRISMA 2020. Os autores pesquisaram PubMed, Embase, CENTRAL e ClinicalTrials.gov até 22 de abril de 2026. De 771 registros e 21 relatórios em texto completo, sete ensaios clínicos randomizados atenderam aos critérios. Eles incluíram 4.132 participantes (2.065 em uso de medicamentos GLP-1 e 2.067 no grupo controle), com idade média de 72,1 anos. A pontuação média basal na Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) variou de 2,71 a 3,8. Foram usados modelos de efeitos aleatórios, o Cochrane RoB 2 e o GRADE.

Nos desfechos primários de eficácia, os medicamentos GLP-1 não mostraram benefício. A cognição, medida pela Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog), apresentou diferença média padronizada de -0,05 (IC de 95% -0,12 a 0,02; p=0,1928). A progressão da doença, medida pela CDR-SB, apresentou diferença média de 0,09 (IC de 95% -0,10 a 0,28; p=0,362). Ambos os intervalos de confiança incluem o zero, e a estimativa pontual da CDR-SB pendeu levemente para piores desfechos. Também foram examinadas medidas secundárias, incluindo função diária, MMSE e sintomas neuropsiquiátricos.

A segurança e a tolerabilidade favoreceram o controle. Os medicamentos GLP-1 foram associados a mais eventos adversos no geral (RR 1,07; IC de 95% 1,04-1,10; p<0,0001) e a perda de peso muito maior (RR 5,01; IC de 95% 3,99-6,27; p<0,0001). Os destaques também relatam maior descontinuação do tratamento. A perda de peso é uma preocupação particular em idosos com demência, que já são propensos à fragilidade e à perda de peso involuntária. Os resultados de biomarcadores e neuroimagem foram inconsistentes e não se traduziram em benefício clínico.

Os autores concluem que as evidências atuais não sustentam o uso rotineiro de agonistas do receptor de GLP-1 na doença de Alzheimer fora de ensaios clínicos. Eles sugerem que trabalhos futuros devem se concentrar em populações confirmadas por biomarcadores e metabolicamente selecionadas, em desfechos mecanísticos pré-especificados e em agentes com maior penetração no cérebro. As análises de sensibilidade excluíram os grandes ensaios de semaglutida EVOKE e EVOKE+, e os subgrupos compararam agentes de primeira geração (liraglutida, exenatida) com semaglutida, a duração do tratamento e a via de administração.

Aplicam-se várias ressalvas. Apenas sete ensaios estavam disponíveis, e os achados de subgrupos foram considerados geradores de hipóteses, sendo a análise por via de administração post hoc. Nem todos os ensaios exigiram confirmação do diagnóstico por biomarcadores, de modo que alguns participantes podem não ter tido patologia de Alzheimer. Alguns ensaios incluídos forneceram resultados de registros, e não publicações completas. Esses resultados se aplicam a pessoas que já estão no continuum da doença de Alzheimer e não esclarecem se os medicamentos GLP-1 previnem a demência em pessoas de risco, como aquelas com diabetes ou obesidade.