Medicamentos GLP-1 fracassam em ensaios clínicos para Alzheimer apesar de forte promessa biológica

A doença de Alzheimer causa 60–80% dos casos de demência. Os anticorpos que reduzem o amiloide, agora disponíveis, representam um avanço conceitual, mas as respostas variam e as anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide exigem monitoramento por ressonância magnética, especialmente em portadores de APOE ε4. Esta revisão de Stringhi, Padovani e Marcello investiga se os agonistas do receptor de GLP-1, já aprovados para diabetes tipo 2 e obesidade, poderiam fazer parte de uma estratégia multimodal e por que os resultados clínicos têm sido decepcionantes.

A justificativa biológica é sólida. O GLP-1 é produzido por neurônios do tronco encefálico, e seus receptores estão presentes em neurônios e células da glia no hipocampo, no córtex, no hipotálamo e nos núcleos da base. Vários agonistas atravessam a barreira hematoencefálica em graus variados. A ativação do receptor eleva o cAMP e aciona as vias PKA, Epac, PI3K-Akt, MAPK/ERK e a sinalização CREB-BDNF. Também inibe a GSK-3β, um dos motores da fosforilação da tau, e interage com AMPK e mTOR. Em modelos murinos de Alzheimer, a liraglutida e a exenatida reduziram o amiloide, preservaram as sinapses e atenuaram a neuroinflamação.

Os primeiros ensaios em humanos foram decepcionantes. Um ensaio de 18 meses com exenatida foi seguro, mas não mostrou benefício cognitivo, de imagem ou no líquor (LCR), exceto por menor Aβ42 em vesículas extracelulares derivadas de neurônios. A exenatida de ação prolongada semanal (2 mg, 32 semanas) em comprometimento cognitivo leve com disglicemia pré-diabética não melhorou a cognição, e observou-se piora em mulheres. Um estudo de 26 semanas com liraglutida em 38 pacientes evitou o declínio do metabolismo cerebral da glicose, mas não teve poder estatístico suficiente para avaliar a cognição. O ensaio ELAD de fase 2b, com 52 semanas (1,8 mg por dia), não encontrou diferença significativa em seu desfecho primário de metabolismo da glicose. Sinais exploratórios surgiram na função executiva e na preservação em ressonância magnética, mas não na CDR-SB.

A semaglutida é a que tem mais dados. Um ensaio emulado com mais de 1 milhão de pessoas com diabetes tipo 2 associou o fármaco a um risco cerca de 40–70% menor de um primeiro diagnóstico de Alzheimer. No entanto, os estudos EVOKE e EVOKE+, que randomizaram 3.808 participantes com biomarcadores positivos e comprometimento cognitivo leve ou demência leve para receber semaglutida oral (até 14 mg) por até 156 semanas, não atingiram o desfecho primário da CDR-SB na semana 104 nem os desfechos secundários. Um subestudo do LCR mostrou reduções de apenas cerca de 10% em p-tau217, YKL-40, tau total e neurogranina, contra cerca de 25% com os anticorpos anti-amiloide. A proteína C reativa de alta sensibilidade também diminuiu.

Os autores identificam várias questões em aberto. Não está claro se o benefício exige ação direta do receptor no sistema nervoso central ou decorre de efeitos metabólicos e anti-inflamatórios periféricos. A integridade da barreira hematoencefálica varia conforme a genética e o metabolismo, e pode ser mais relevante em portadores de APOE ε4 com resistência à insulina. O desmascaramento funcional é uma preocupação: efeitos gastrointestinais e perda de peso podem revelar quem recebe o fármaco ativo e enviesar a avaliação cognitiva subjetiva. A perda de peso também pode prejudicar idosos frágeis sem obesidade. Registros observacionais são vulneráveis a fatores de confusão.

O contraste entre a proteção observada nos registros e o fracasso nos ensaios sugere uma diferença entre neuroproteção e tratamento. A exposição crônica pode reduzir o risco metabólico anos antes de a perda neuronal se tornar irreversível, ao passo que tratar a doença já estabelecida pode ser tarde demais. Os autores concluem que os agonistas de GLP-1 atualmente não sustentam o uso terapêutico no Alzheimer sintomático e talvez sejam mais bem estudados como agentes preventivos, modificadores de risco, em pessoas metabolicamente vulneráveis. A hipótese de APOE ε4 continua não testada. Trata-se de uma revisão narrativa, não de uma análise sistemática, e os ensaios abordados são heterogêneos e, com frequência, pequenos.