Bactéria intestinal de rã elimina tumores de cólon em camundongos com uma única injeção

A terapia contra o câncer baseada em bactérias é atraente porque certos micróbios se dirigem aos tumores, mas a maioria dos candidatos são cepas geneticamente modificadas, com riscos de segurança, incluindo mutações que poderiam desfazer as salvaguardas embutidas. Este estudo pergunta se bactérias intestinais naturais, não modificadas, provenientes de hospedeiros incomuns poderiam oferecer potente atividade antitumoral sem engenharia genética. Ele também dá continuidade ao trabalho anterior dos autores com bactérias residentes em tumores.

A equipe isolou 45 cepas bacterianas dos intestinos da rã-arborícola-japonesa (Dryophytes japonicus), da salamandra-de-barriga-de-fogo-japonesa (Cynops pyrrhogaster) e do lagarto-de-grama-japonês (Takydromus tachydromoides). Cada uma foi administrada por via intravenosa em camundongos BALB/c (200 µL a 5 × 10⁹ CFU/mL) como triagem de tolerabilidade. Nove cepas aceitáveis, confirmadas por sequenciamento de 16S rRNA, passaram para os testes de eficácia em camundongos imunocompetentes com tumores Colon-26 de cerca de 200 mm³, cada um recebendo uma única injeção na veia da cauda e sendo acompanhado por 40 dias (n = 3 por grupo).

Das nove cepas, uma (Priestia aryabhattai) não teve efeito, cinco retardaram significativamente o crescimento tumoral e três (E. americana, Citrobacter portucalensis e Enterobacter ludwigii) produziram regressão ativa. Todas as três cepas que causaram regressão eram anaeróbias facultativas, o que é compatível com a colonização preferencial de tumores hipóxicos. A regressão com C. portucalensis e E. ludwigii apareceu até o dia 3, mas os tumores recidivaram após o dia 8, e a supressão precoce de Rhodococcus qingshengii se dissipou após o dia 5. Somente a E. americana deu resultados duradouros, com 100% de sobrevida e 100% de taxa de resposta completa. Um estudo piloto de faixa de dose, de 2 × 10⁷ a 1 × 10⁹ CFU, identificou 1 × 10⁹ CFU como a melhor dose.

Em uma comparação direta (n = 5 por grupo), uma única injeção de E. americana foi comparada ao anticorpo anti-PD-L1 ou à doxorrubicina lipossomal, cada um administrado a 2,5 mg/kg quatro vezes, em dias alternados. Ambos os fármacos retardaram o crescimento tumoral, mas o anti-PD-L1 produziu apenas uma resposta completa, e nenhum dos dois erradicou os tumores de forma consistente. A E. americana eliminou os tumores em todos os animais (p < 0,0001) e prolongou a sobrevida em pelo menos 30 dias em relação ao PBS. Nos experimentos de reexposição tumoral, 0 de 10 camundongos curados desenvolveu novos tumores, contra 10 de 10 controles virgens de tratamento, com memória imunológica durando mais de 60 dias.

O resumo descreve um mecanismo duplo, de morte direta das células tumorais somada à ativação de células T, neutrófilos e células B. Ele também relata patogenicidade mínima nas doses eficazes. Nos dados do artigo, os camundongos tratados mostraram apenas uma leve queda inicial de peso, que se resolveu, sem diferenças entre os grupos no dia 15. A E. americana geralmente é suscetível a antibióticos, de modo que a toxicidade poderia, em princípio, ser manejada, embora possa causar infecções oportunistas em neonatos e em pacientes imunocomprometidos.

As ressalvas são substanciais. Todos os dados vêm de um único modelo singênico de câncer de cólon em camundongos, com grupos muito pequenos, e a biologia tumoral do modelo difere do câncer humano. Bactérias administradas por via intravenosa trazem risco de sepse, e a toxicidade de longo prazo, a dosagem em animais maiores e os efeitos em outros tipos de tumor continuam não testados. A tradução clínica ainda está muito distante.