Fisetina Combinada com Dapagliflozina Reverte Sinergicamente Marcadores de SOP em Modelo Animal

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) afeta estimadamente 5–15% das mulheres em idade reprodutiva no mundo, porém até 70% permanecem sem diagnóstico. A condição é impulsionada por resistência à insulina, inflamação crônica de baixo grau, estresse oxidativo e excesso de andrógenos — tornando as terapias de alvo único inadequadas. Este estudo investigou se a combinação do flavonoide natural fisetin com o inibidor SGLT2 dapagliflozin poderia produzir benefícios sinérgicos além do que cada agente alcança isoladamente em um modelo roedor de SOP bem estabelecido.

Trinta ratas Sprague–Dawley fêmeas foram divididas em cinco grupos: controle normal, controle de SOP induzida por DHEA, monoterapia com fisetin (20 mg/kg/dia oral), monoterapia com dapagliflozin (1 mg/kg/dia oral) e terapia combinada. A SOP foi induzida por DHEA subcutâneo (6 mg/100 g) por 21 dias, confirmada por diestro persistente na citologia vaginal e ganho de peso significativo. O tratamento durou 28 dias. Os desfechos incluíram pesos corporal e dos órgãos, ciclicidade estral, LH sérico, FSH, testosterona, estradiol, glicemia de jejum, insulina de jejum, painel lipídico completo, marcadores de estresse oxidativo (SOD, catalase, TBARS/MDA), citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6) e histopatologia ovariana.

As ratas com SOP induzida por DHEA apresentaram o fenótipo esperado: ganho de peso, diestro persistente, LH e testosterona elevados, FSH reduzido, hiperinsulinemia, dislipidemia (LDL e triglicerídeos elevados, HDL reduzido), aumento de TBARS/MDA, supressão de SOD e catalase, e elevação de TNF-α e IL-6. A histologia ovariana confirmou folículos císticos e redução de corpora lutea. Ambas as monoterapias produziram melhoras estatisticamente significativas, porém parciais, na maioria dos parâmetros. O grupo de terapia combinada, no entanto, alcançou a restauração mais abrangente: 83% dos animais recuperaram padrões cíclicos normais, o peso corporal caiu abaixo dos controles com SOP (109,5 ± 0,71 g vs. 124,4 ± 0,89 g), o peso ovariano se normalizou, a testosterona se aproximou dos valores controle, e os parâmetros lipídicos e de estresse oxidativo apresentaram a maior correção (todos p < 0,001 vs. controle com SOP para os principais desfechos).

O mecanismo proposto centra-se no engajamento complementar de vias. O fisetin, um polifenol vegetal com propriedades senolíticas, antioxidantes e anti-inflamatórias, supostamente ativa a sinalização PI3K/AKT para melhorar a sensibilidade do receptor de insulina e suprimir a produção de citocinas mediada por NF-κB. O dapagliflozin promove a excreção urinária de glicose de forma independente da insulina, reduzindo hiperglicemia e hiperinsulinemia, ao mesmo tempo em que atenua a ativação do inflamassoma NLRP3 e a lipotoxicidade. Juntos, esses mecanismos abordam simultaneamente as dimensões metabólica, inflamatória e oxidativa da SOP, explicando os resultados superiores da terapia combinada.

As ressalvas são notáveis. O estudo utilizou apenas seis animais por grupo, limitando o poder estatístico. Os dados numéricos na Tabela 2 mostram diferenças surpreendentemente pequenas entre os grupos para os parâmetros hormonais, levantando questões sobre o tamanho do efeito biológico versus significância estatística. O modelo de rata com DHEA, embora amplamente utilizado, não reproduz integralmente a fisiopatologia da SOP humana. Nenhum dado de interação farmacocinética foi relatado, e a segurança a longo prazo da combinação não foi avaliada. A tradução para humanos permanece especulativa na ausência de ensaios clínicos.