Novos Senolíticos Derivados da Fisetina Superam o Original e Aumentam a Expectativa de Vida Saudável em Camundongos

A senescência celular — estado em que células danificadas entram em parada permanente, mas permanecem metabolicamente ativas e secretam sinais pró-inflamatórios (o SASP) — é um mecanismo bem estabelecido de envelhecimento e doenças relacionadas à idade. Embora os senolíticos que eliminam seletivamente células senescentes tenham se mostrado eficazes em modelos animais, o senolítico natural mais estudado, a fisetina, apresenta baixa biodisponibilidade e potência modesta. Este estudo teve como objetivo desenvolver análogos superiores da fisetina por meio de uma abordagem de descoberta fenotípica de fármacos, dispensando a necessidade de predefinir um único alvo molecular — uma escolha de design importante, dado o caráter promíscuo da fisetina em múltiplas vias.

A equipe da Universidade de Minnesota rastreou uma biblioteca focada de flavonoides naturais em fibroblastos embrionários de camundongos (MEFs) senescentes Ercc1−/−, um modelo progeróide bem validado. Um índice de seletividade (IS) — a razão entre a EC50 em células não senescentes e a EC50 em células senescentes — orientou a priorização dos compostos. A partir de análises preliminares de relação estrutura-atividade (SAR), algumas características estruturais emergiram como críticas: o posicionamento dos grupos hidroxila, o grau de conjugação e substituições específicas no anel B. Esses achados guiaram uma otimização química iterativa, resultando na produção do SR29384 e do SR31133, que superaram consistentemente a fisetina tanto em potência quanto em seletividade em múltiplos tipos celulares.

Em comparações diretas em cultura de células, SR29384 e SR31133 demonstraram valores de EC50 significativamente menores em MEFs senescentes do que a fisetina, mantendo índices de seletividade mais elevados — ou seja, eliminavam células senescentes em concentrações que poupavam células normais em proliferação. Os compostos foram testados em um painel de tipos celulares senescentes induzidos por diferentes estressores (replicativo, induzido por dano ao DNA e induzido por oncogene), confirmando atividade senolítica de amplo espectro, em vez de eficácia limitada a um único modelo de senescência.

In vivo, ambos os compostos foram testados em camundongos selvagens com idade avançada (24 meses) e em camundongos progeróides Ercc1−/Δ. Os animais tratados apresentaram redução da expressão de marcadores de senescência, incluindo p16Ink4a e p21Cip1 em múltiplos tecidos, bem como níveis mais baixos de componentes do SASP. Notavelmente, o tratamento foi associado a melhorias em métricas de desempenho físico — incluindo força de preensão e desempenho no rotarod — e em outros parâmetros relacionados à expectativa de vida saudável em comparação com os controles tratados com veículo, demonstrando benefícios funcionais além dos moleculares.

A investigação mecanística combinou transcriptômica por RNA-seq de células senescentes tratadas versus não tratadas com predição de alvos por aprendizado de máquina, farmacologia de redes e docking molecular. Essa abordagem multimodal convergiu para PARP1 e CDK2 como prováveis alvos primários, com BCL-xL como possível alvo secundário contribuindo para a apoptose de células senescentes. Esses alvos se alinham com vias de pró-sobrevivência conhecidas por serem reguladas positivamente em células senescentes. Os autores ressaltam que, embora esses achados sejam promissores, o engajamento definitivo de alvos in vivo e as afinidades de ligação precisas ainda aguardam validação adicional. Dados farmacocinéticos sugerindo melhor solubilidade e absorção em comparação com a fisetina também foram relatados, embora o perfil farmacocinético completo em humanos ainda esteja por ser realizado. Em conjunto, SR29384 e SR31133 representam candidatos senolíticos bem caracterizados e transponíveis para a clínica, prontos para desenvolvimento pré-clínico adicional e eventual testagem clínica.