Primeiro Inibidor da Helicase WRN Demonstra Resultados Promissores em Tumores Sólidos com MSI

Cânceres impulsionados por reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso (dMMR) ou instabilidade de microssatélites (MSI) são particularmente dependentes de uma via alternativa de reparo de DNA que envolve a helicase da síndrome de Werner (WRN). O bloqueio de WRN cria um efeito letal sintético especificamente nesses cânceres, poupando as células normais — uma justificativa mecanicista que torna WRN um alvo farmacológico atraente. Isso é especialmente relevante para pacientes que progrediram após imunoterapia, que é atualmente o padrão de tratamento para tumores MSI.

Este primeiro ensaio clínico de fase 1 em humanos recrutou 88 pacientes com tumores sólidos avançados MSI ou dMMR em múltiplos centros internacionais. Os participantes receberam RO7589831 (VVD-133214), um novo inibidor covalente de WRN desenvolvido pela Roche e pela Vividion Therapeutics, em doses escalonadas variando de 150 mg uma vez ao dia a 600 mg três vezes ao dia. Os objetivos primários foram estabelecer segurança, tolerabilidade e a dose recomendada para a fase 2 (RP2D).

O medicamento demonstrou um perfil de segurança manejável. Os efeitos colaterais mais comuns — náusea, diarreia, fadiga, anemia e vômito — foram predominantemente de grau 1 ou 2. Eventos adversos graves de grau 3 ou superior foram infrequentes, e nenhuma morte relacionada ao tratamento ocorreu. Apenas 3,4% dos pacientes interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais, e a dose máxima tolerada não foi atingida. Duas doses — 150 mg e 600 mg duas vezes ao dia — foram selecionadas como RP2Ds para otimização adicional.

Quanto à eficácia, entre os pacientes MSI avaliáveis, a taxa de controle da doença foi de 74,2%, com 7 pacientes alcançando respostas tumorais parciais confirmadas (ORR 10,6%). A duração mediana da resposta superou 10 meses. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 6,7 meses e a sobrevida global mediana foi de 17,6 meses. Análises exploratórias de biomarcadores utilizando DNA tumoral circulante e imagem FDG-PET apoiaram a atividade biológica, mesmo que o engajamento direto do alvo no tecido tumoral não tenha podido ser confirmado.

Esses resultados apoiam a investigação continuada da inibição de WRN como uma estratégia letal sintética. As limitações incluem o desenho de fase 1, o pequeno número de pacientes, os tipos heterogêneos de tumores e a dependência exclusiva do resumo do congresso para esta síntese.