Finerenona Reduz Vazamento de Proteína Renal em 29%, mas Não Diminui a Rigidez Arterial

Pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e doença renal crônica (DRC) apresentam taxas persistentemente elevadas de eventos cardiovasculares e renais mesmo com terapias modernas, como inibidores de SGLT2 e bloqueadores do sistema renina-angiotensina. A finerenona, um antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticoide (RM), reduziu eventos cardiorrrenais nos grandes ensaios de Fase III FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, porém os mecanismos subjacentes ainda são pouco compreendidos. Como a superativação do RM em células musculares lisas vasculares (CMLs) promove inflamação, fibrose e remodelamento arterial, os investigadores levantaram a hipótese de que a finerenona poderia melhorar a rigidez vascular — um mediador-chave da progressão das doenças cardiovascular e renal.

O estudo FIVE-STAR foi um ensaio clínico randomizado prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo, de dois braços paralelos, conduzido em 13 centros no Japão. Um total de 102 pacientes foi randomizado (101 analisados); a mediana de idade foi de 73 anos, 66% eram homens, a eGFR basal foi de 56,2 mL/min/1,73 m² e a mediana da UACR foi de 193,8 mg/g Cr. Os pacientes elegíveis apresentavam eGFR de 25–<90 mL/min/1,73 m² e UACR de 30–<3.500 mg/g Cr. A finerenona teve a dose ajustada (10 mg ou 20 mg diários com base na eGFR) e foi comparada com placebo idêntico ao longo de 24 semanas. O desfecho primário foi a variação no CAVI na semana 24; o principal desfecho secundário foi a variação proporcional na UACR. A proteômica exploratória utilizou os painéis Olink® Target 96 Cardiovascular III e Inflammation (181 proteínas no total).

O desfecho primário não foi atingido: a variação no CAVI foi de −0,023 com finerenona versus +0,011 com placebo (diferença entre grupos −0,057; IC 95% −0,428 a 0,314; P=0,760). Em contrapartida, a finerenona reduziu significativamente a UACR em aproximadamente 29% versus placebo tanto na semana 12 (razão entre grupos 0,706; P=0,043) quanto na semana 24 (0,709; P=0,046). Uma queda precoce e sustentada da eGFR foi observada no braço da finerenona — consistente com redução da pressão intraglomerular — mas os biomarcadores urinários de lesão tubular aguda não apresentaram elevação, indicando um mecanismo hemodinâmico em vez de nefrotóxico. As reduções da pressão arterial foram modestas e semelhantes entre os grupos, sugerindo que a redução da albuminúria não foi mediada exclusivamente pela pressão.

A análise proteômica revelou alterações nominais em 11 proteínas circulantes com finerenona versus placebo: seis foram reguladas positivamente e cinco negativamente. Embora esses achados não tenham sobrevivido à correção rigorosa para comparações múltiplas, eles apontam para potenciais vias inflamatórias e fibróticas não hemodinâmicas moduladas pelo antagonismo do RM que podem estar na base dos benefícios cardiorrrenais da finerenona e merecem investigação adicional em estudos maiores.

Em conjunto, o FIVE-STAR fornece evidências mecanísticas de que a proteção cardiorrenal da finerenona em pacientes com DM2-DRC é mediada principalmente pela redução da pressão intraglomerular e pela diminuição da albuminúria, e não pela melhora da rigidez arterial sistêmica. Esses achados contribuem para refinar a compreensão mecanística da finerenona e destacam a proteômica como uma ferramenta promissora para a identificação de novas vias relevantes para o antagonismo do RM.