Inibidor de FGFR Alcança Taxa de Resposta de 42% em Tumores Gástricos Raros com Deficiência de SDH

Tumores estromais gastrointestinais impulsionados pela deficiência de SDH representam uma população clinicamente carente de opções terapêuticas. Ao contrário da maioria dos GISTs que abrigam mutações em KIT ou PDGFRA e respondem ao imatinib, os GISTs com deficiência de SDH não dispõem de terapia-alvo aprovada e tendem a afetar pacientes mais jovens com alternativas limitadas. Identificar um mecanismo terapeuticamente alvejável nesse subgrupo é uma necessidade clínica de longa data.

Pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute e centros colaboradores conduziram um ensaio clínico de fase 2 (NCT04595747) testando rogaratinib, um inibidor pan-receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR), especificamente em pacientes com GIST avançado com deficiência de SDH. A justificativa biológica era convincente: a perda do complexo SDH leva à hipermetilação do DNA em todo o genoma, o que perturba os isoladores ligados ao CTCF e ativa de forma aberrante os ligantes FGF3 e FGF4, que por sua vez impulsionam o crescimento tumoral por meio de um loop autócrino de FGFR1. Isso representa um mecanismo de ativação epigenética de oncogene alvejável, e não uma mutação somática.

Entre os 24 pacientes incluídos, 10 alcançaram respostas parciais confirmadas, o que corresponde a uma taxa de resposta objetiva de 41,7%. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de expressivos 31,0 meses, com uma taxa de SLP em 1 ano de 77,4%. Esses resultados superam substancialmente os parâmetros históricos para essa população. A toxicidade foi compatível com os efeitos de classe dos inibidores de FGFR: a hiperfosfatemia foi frequente e serviu como marcador farmacodinâmico do engajamento on-target de FGFR1, além de fadiga e diarreia de manejo factível. Biópsias seriadas e sequenciamento do exoma completo confirmaram as alterações nos genes SDHx e auxiliaram na caracterização dos mecanismos de resistência.

As implicações clínicas são significativas. Este ensaio estabelece o rogaratinib como uma opção potencialmente transformadora da prática clínica para o GIST com deficiência de SDH e valida, de forma mais ampla, uma estratégia terapêutica fundamentada na desregulação epigenética — e não em mutação genética direta —, um paradigma com relevância em múltiplos tipos de câncer.

As ressalvas incluem o tamanho amostral reduzido de 24 pacientes, o desenho de fase 2 com braço único sem comparador randomizado, e o fato de o resumo se basear apenas no abstract, sem acesso às tabelas completas de desfechos ou aos dados de subgrupos.