Camundongos Fêmeas se Beneficiam Mais da Remoção de Células Senescentes do que os Machos

A senescência celular — marcada pela parada estável do ciclo celular e pela expressão de p16INK4A — é reconhecida como um fator determinante do envelhecimento tecidual, da inflamação e das doenças relacionadas à idade. Embora a eliminação de células p16⁺ já tenha demonstrado prolongar a expectativa de vida saudável em camundongos, se esses benefícios diferem entre os sexos permanecia pouco compreendido. Este estudo abordou sistematicamente essa lacuna por meio de ômica integrativa e experimentos funcionais em camundongos machos e fêmeas em envelhecimento.

A equipe de pesquisa analisou primeiro um conjunto de dados publicamente disponível de sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNA-seq) cobrindo oito tecidos em cinco grupos etários em camundongos C57BL/6. Constataram que a proporção de células Cdkn2a⁺ aumentou com a idade em ambos os sexos, mas as fêmeas acumularam células p16⁺ aproximadamente três vezes mais rapidamente entre 16 e 23 meses em comparação aos machos. Quatro tecidos — fígado, pulmão, tecido adiposo branco inguinal e tecido adiposo branco gonadal — apresentaram cargas significativamente maiores de células p16⁺ em fêmeas idosas. Dados de RNA-seq em massa confirmaram escores elevados do conjunto de genes de senescência (SenMayo) em fígados de fêmeas idosas, validando os achados do snRNA-seq. No fígado das fêmeas, tanto a expansão de células imunes quanto a regulação positiva intrínseca de Cdkn2a contribuíram para o aumento da carga de células senescentes.

Para testar funcionalmente as consequências dessa diferença entre os sexos, a equipe utilizou o modelo de camundongo transgênico p16-3MR, que permite a ablação seletiva de células p16⁺ por meio do tratamento com ganciclovir (GCV). Com 21 a 24 meses de idade, as fêmeas tratadas com GCV apresentaram redução na coloração de células p16⁺ no fígado, menor alanina aminotransferase (ALT — marcador de lesão hepática) plasmática, melhora na força de preensão e cicatrização aprimorada de feridas cutâneas. Os machos não apresentaram melhora significativa em nenhuma dessas medidas, estabelecendo um benefício funcional claramente específico para fêmeas decorrente da eliminação de células senescentes.

O perfil multi-ômico do tecido hepático após a eliminação de células p16⁺ nas fêmeas revelou uma mudança em direção a perfis transcriptômicos e proteômicos mais jovens. As vias enriquecidas incluíram biogênese mitocondrial e fosforilação oxidativa, enquanto a sinalização inflamatória foi suprimida. De forma notável, a assinatura molecular produzida pela eliminação de células p16⁺ nos fígados das fêmeas assemelhava-se estreitamente às assinaturas de intervenções de longevidade estabelecidas — restrição calórica, rapamicina e acarbose — sugerindo vias mecanísticas compartilhadas. A análise integrativa com conjuntos de dados independentes identificou uma rede transcricional conservada ancorada por Srm (espermidina sintase), Cd36 (translocase de ácidos graxos) e Lrrfip1 (regulador imune), apontando para a comunicação cruzada mitocondrial-imune como mecanismo central.

O estudo estabelece o sexo como uma variável biológica crítica na biologia das células senescentes e na responsividade a senolytics, com implicações para a tradução clínica de terapias senolytics. Seus achados sugerem que abordagens estratificadas por sexo serão essenciais para maximizar a eficácia e a segurança das intervenções antisssenescência no envelhecimento humano.