A Deleção do FGF21 Hepático Melhora o Controle Glicêmico e Preserva os Telômeros em Camundongos Fêmeas Envelhecidas

O fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) é um hormônio secretado pelo fígado, fundamental para a homeostase metabólica, mas a maior parte das pesquisas foi conduzida em modelos masculinos. Este estudo abordou especificamente a fisiologia de fêmeas idosas, preenchendo uma lacuna significativa, dado que as fêmeas apresentam respostas metabólicas distintas ao jejum, à restrição proteica e à restrição calórica, e que os níveis de FGF21 flutuam em estados fisiológicos exclusivos das mulheres, como a gravidez.

Utilizando um modelo de camundongo com knockout de FGF21 específico para hepatócitos (FKO), os pesquisadores estudaram camundongos fêmeas e machos de 12 meses para avaliar as consequências de longo prazo da deleção hepática vitalícia de FGF21. As fêmeas FKO — mas não os machos — apresentaram peso corporal significativamente menor e tolerância à glicose marcadamente melhorada nos testes orais de tolerância à glicose, apesar de níveis circulantes de FGF21 inalterados, sugerindo que fontes extra-hepáticas compensam sistemicamente. O peso absoluto do fígado foi menor nas fêmeas FKO, mas esse valor se normalizou em relação ao peso corporal, indicando uma alteração proporcional em vez de atrofia específica do órgão.

No nível de expressão gênica, a RT-qPCR revelou forte redução na expressão dos genes de lipogênese de novo — *Srebp1c*, *Fasn* e *Scd1* — nos fígados FKO, acompanhada de aumento na expressão dos marcadores de captação de ácidos graxos (*Cd36*) e de β-oxidação mitocondrial (*Cpt1a*). O conteúdo hepático de triglicerídeos permaneceu inalterado, e a adiponectina sérica foi menor nas fêmeas FKO. Essas alterações sugerem uma mudança no fluxo lipídico hepático, em vez de uma simples redução de gordura, indicando uma partição alterada entre a síntese e a oxidação de lipídeos.

Uma descoberta particularmente relevante foi a preservação do comprimento dos telômeros tanto no fígado quanto no tecido adiposo das fêmeas FKO — um indicador de envelhecimento celular melhorado e de redução do estresse replicativo. A análise transcriptômica corroborou esse achado, mostrando ampla redução na expressão de genes envolvidos na organização do citoesqueleto, na ativação imune e na fibrose hepática — vias canônicas pró-envelhecimento e pró-inflamatórias. Entre os genes com redução de expressão mais significativa estava o *Chrna4*, que codifica uma subunidade do receptor nicotínico de acetilcolina expresso em hepatócitos, anteriormente implicado na proteção contra a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), posicionando-o como um potencial novo mediador das ações hepáticas do FGF21.

Esses resultados sugerem coletivamente que o FGF21 hepático, em vez de ser puramente protetor no envelhecimento de fêmeas, pode paradoxalmente impulsionar a sinalização pró-inflamatória e fibrótica, e que sua deleção parece redirecionar o metabolismo hepático em uma direção mais saudável. A especificidade sexual dessas descobertas ressalta a necessidade urgente de incluir sujeitos do sexo feminino nas pesquisas sobre FGF21 e desafia a premissa de que as estratégias de suplementação com FGF21 serão igualmente traduzíveis entre os sexos.