Hormônio Hepático FGF21 Orienta a Fome por Proteína Após o Jejum, e Não o Jejum em Si

O jejum desencadeia um programa metabólico bem orquestrado que leva o organismo a deixar de queimar glicose e passar a mobilizar ácidos graxos e gerar corpos cetônicos. O fígado desempenha um papel central de coordenação nesse processo, e entre os genes hepáticos mais fortemente induzidos durante o jejum está o <i>Fgf21</i>, que codifica a hepatocina FGF21. Por quase duas décadas, a FGF21 foi considerada um regulador mestre da resposta ao estado de privação alimentar, com estudos farmacológicos demonstrando que ela promove a cetogênese, a oxidação de ácidos graxos e a homeostase da glicose. No entanto, a maior parte das evidências anteriores provinha de modelos de knockout de FGF21 em todo o organismo ou de estudos com superexpressão suprafisiológica, deixando o papel específico da FGF21 derivada de hepatócitos em condições normais de jejum pouco compreendido.

Para preencher essa lacuna, os autores geraram camundongos com deleção específica de <i>Fgf21</i> em hepatócitos e os submeteram a protocolos controlados de jejum. Foram realizados perfis abrangentes de transcriptômica e metabolômica no fígado, no tecido adiposo branco (TAB) e no tecido adiposo marrom (TAM), juntamente com medições de parâmetros metabólicos essenciais, incluindo glicemia, corpos cetônicos circulantes e marcadores de lipólise no tecido adiposo.

A descoberta central foi marcante em sua negatividade: a perda de FGF21 em hepatócitos teve impacto mínimo sobre qualquer adaptação metabólica clássica ao jejum. A hipoglicemia induzida pelo jejum, a produção de corpos cetônicos, a lipólise do tecido adiposo e a esperada reprogramação da expressão gênica hepática — incluindo as respostas transcricionais mediadas por PPARα — foram todas preservadas nos camundongos knockout específicos do fígado para <i>Fgf21</i>. O transcriptoma e o metaboloma induzidos pelo jejum no fígado, TAB e TAM foram amplamente indistinguíveis entre os animais knockout e controle. Isso argumenta fortemente que a FGF21 de hepatócitos é dispensável para as respostas metabólicas centrais à privação alimentar.

Em contraste, quando os animais tiveram acesso a dietas separadas por macronutriente após o jejum, os camundongos knockout específicos de hepatócitos para <i>Fgf21</i> apresentaram uma preferência dramaticamente reduzida por alimentos ricos em proteína em comparação aos controles. Isso revela que a FGF21 derivada do fígado funciona como um sinal endócrino pós-jejum que promove o apetite por proteína — um papel conceitualmente distinto de sua suposta função durante o próprio jejum. A descoberta está alinhada com papéis conhecidos da FGF21 na preferência por macronutrientes em outros contextos alimentares, incluindo a restrição de proteínas, mas agora situa essa função especificamente na janela de realimentação após a depleção energética.

Esses resultados reformulam fundamentalmente a biologia da FGF21 em hepatócitos. Em vez de atuar como um hormônio do estado de privação alimentar que coordena a resposta metabólica à ausência de alimento, a FGF21 derivada do fígado parece agir como um sinal de seleção de nutrientes após o término do jejum — direcionando o organismo para o consumo de proteína a fim de repor a massa magra e apoiar a recuperação. Essa distinção tem implicações importantes para o direcionamento terapêutico da FGF21 em doenças metabólicas, uma vez que análogos farmacológicos estão em desenvolvimento clínico para condições como NASH e obesidade.