Vírus oncolítico modificado reprograma macrófagos tumorais imunossupressores para combater o câncer

Os macrófagos associados a tumores (TAMs) podem suprimir a imunidade antitumoral e contribuir para a resistência ao tratamento. Eles também podem eliminar vírus oncolíticos, limitando a viroterapia. Este estudo investigou se um herpesvírus modificado poderia, em vez disso, ter como alvo os TAMs que expressam PD-L1 e reprogramar sua atividade, mantendo a capacidade de infectar células tumorais.

Os pesquisadores analisaram primeiro bancos de dados públicos. A análise por CIBERSORT mostrou infiltração elevada de macrófagos em vários tipos de câncer, e análises de sobrevida associaram maior infiltração a pior prognóstico. Pacientes que não responderam ao bloqueio de checkpoint tinham maior abundância de TAMs do que os que responderam. A caracterização de célula única de 125.569 células imunes de 22 amostras de melanoma e 22 amostras normais identificou os TAMs como o subconjunto de células imunes predominante, com os maiores escores imunoinibitórios nos tumores. O CD274, gene que codifica o PD-L1, estava aumentado nos macrófagos tumorais. Pacientes com alta infiltração de macrófagos e alta expressão de CD274 tiveram sobrevida pior do que aqueles com níveis baixos de ambos. Essas associações observacionais motivaram a abordagem direcionada ao PD-L1.

O vírus modificado, gDαPD-L1, contém um nanocorpo anti-PD-L1 inserido no domínio da glicoproteína D que não se liga ao receptor. Ele manteve replicação comparável à do vírus parental em células U-2 OS suscetíveis. Em células B16-F10, não conseguiu infectar células com PD-L1 nocauteado e infectou com mais eficiência células que superexpressavam PD-L1. O PD-L1-hIgG solúvel inibiu a entrada viral de maneira dependente da dose e eliminou o efeito citotóxico no ensaio relatado.

Em um painel de linhagens celulares tumorais de camundongo, o gDαPD-L1 apresentou valores de EC50 de 4,24 a 47,90 vezes menores do que o gDWT. Sua atividade oncolítica se correlacionou com os níveis de PD-L1, e não com os de Nectin-1 ou HVEM. Ainda assim, experimentos de bloqueio de receptores mostraram que a entrada podia depender mais fortemente da Nectin-1 em células com Nectin-1 suficiente; assim, o PD-L1 foi uma via de entrada adicional, e não um receptor exclusivo. O tratamento com interferon aumentou a expressão de PD-L1 e intensificou a adesão viral e a citotoxicidade; o bloqueio de IFNAR1 reduziu a morte celular em células B16-F10 comuns, mas não em células que superexpressavam PD-L1.

A legenda da Fig. 3 fornecida descreve experimentos de crescimento tumoral com B16-F10 e MC38 em camundongos nude, com 7 e 8 animais por grupo, respectivamente. No entanto, o trecho termina durante essa legenda e não traz os resultados detalhados posteriores de eficácia em animais nem de mecanismos imunes. Segundo o resumo, o CAR-oHSV tem como alvo preferencial os TAMs PD-L1+ em modelos tumorais resistentes ao vírus e induz reprogramação dependente de STING para um fenótipo CXCL9+. O resumo relata melhora na apresentação cruzada de antígenos tumorais, uma resposta endógena de células T antitumorais e sinergia com terapia celular T adotiva e com bloqueio de checkpoint imunológico. Essas descobertas não podem ser avaliadas em detalhe a partir do trecho de resultados fornecido.

A fonte combina análises observacionais de dados de pacientes com trabalho experimental pré-clínico. Ela não relata testes clínicos desse vírus modificado; portanto, a eficácia terapêutica, a dosagem e a segurança em humanos permanecem não estabelecidas. Os achados apoiam novas investigações sobre vírus oncolíticos direcionados ao PD-L1 como forma de enfrentar a imunossupressão mediada por macrófagos, mas não estabelecem um tratamento pronto para uso em pacientes.