Bloqueio duplo de quinases lipídicas abre nova frente de ataque contra o câncer de próstata neuroendócrino letal

O câncer de próstata neuroendócrino (NEPC, na sigla em inglês) é um subtipo agressivo de câncer de próstata que frequentemente surge após a resistência a inibidores potentes da via do receptor de androgênio. É marcado pela perda da sinalização do receptor de androgênio, e a quimioterapia com platina muitas vezes oferece benefícios de curta duração, com toxicidade substancial. O NEPC cresce em um ambiente profundamente hipóxico, o que prejudica o enovelamento de proteínas no retículo endoplasmático (RE). Este estudo investigou como esses tumores toleram esse estresse crônico e se suas adaptações criam uma vulnerabilidade terapêutica.

A equipe mostrou que a quinase lipídica PIKfyve, que ajuda a manter a função lisossomal e a autofagia, está superexpressa no NEPC. A expressão elevada foi observada em lesões metastáticas de um caso de autópsia rápida e em biópsias primárias, em comparação com o tecido benigno adjacente. A reanálise de dados anteriores mostrou que o inibidor de PIKfyve ESK981 causou regressão e morte celular extensa em xenoenxertos de NEPC e negativos para o receptor de androgênio, mas principalmente estabilização em modelos positivos para o receptor de androgênio. Os autores estabeleceram duas linhagens celulares de NEPC, LTL331R-CL e LTL610-CL, a partir de xenoenxertos derivados de pacientes. O knockdown induzível de <em>PIKFYVE</em> suprimiu o crescimento dos xenoenxertos. O ESK981 controlou os tumores em cinco modelos de NEPC, com inibição do crescimento mais de 1,5 vez maior do que nos modelos positivos para o receptor de androgênio e algumas respostas completas pelos critérios RECIST.

Os tumores de NEPC apresentaram estresse de RE basal elevado, dominado pelo braço PERK-ATF4 da resposta a proteínas mal enoveladas, junto com marcadores de autofagia aumentados. Um escore histológico combinado de ATF4, ATF3 e LC3A/B correlacionou-se com a inibição do crescimento tumoral mediada pelo ESK981 (R2=0,5420, p<0,0001), sugerindo um potencial biomarcador de dependência de PIKfyve. A tapsigargina ou a privação de soro aumentaram a sensibilidade à inibição ou à degradação de PIKfyve e amplificaram a sinalização apoptótica associada ao estresse.

Os experimentos associaram o estresse de RE induzido pela inibição de PIKfyve principalmente à disfunção lisossomal, e não ao comprometimento do proteassoma. O apilimod também reduziu o empacotamento lipídico das membranas em células inteiras, embora o ensaio não tenha conseguido distinguir alterações de membrana específicas do RE. Em condições de baixo teor de soro, o apilimod e o degradador de PIKfyve não alteraram o potencial de membrana mitocondrial, o superóxido mitocondrial nem as espécies reativas de oxigênio celulares medidos.

O resumo relata que a inibição de PIKfyve ativa um programa compensatório de lipogênese de novo dependente de SREBP, essencial para a sobrevivência do NEPC. A inibição dupla de PIKfyve e da ácido graxo sintase amplificou de forma sinérgica o estresse de RE, ativou a resposta terminal a proteínas mal enoveladas e induziu a morte das células tumorais. Isso sustenta uma justificativa pré-clínica para atingir tanto a reciclagem de lipídeos quanto a síntese de novos ácidos graxos.

As evidências incluem observações em tecido humano e experimentos pré-clínicos em linhagens celulares e xenoenxertos, e não eficácia do tratamento demonstrada em pacientes. O texto fornecido está truncado antes dos experimentos detalhados de combinação, portanto os fármacos específicos da combinação, as doses, as medidas de sinergia e os resultados em camundongos não podem ser verificados. A relação proposta entre a perturbação dos lipídeos de membrana e a ativação de PERK também permanece parcialmente inferencial.