Combinação de Dois Fármacos Radiossensibiliza Câncer de Próstata com Mutação ATM

Mutações em ATM ocorrem em 7,3% dos cânceres de próstata avançados resistentes à castração, mas esses pacientes apresentam resposta limitada aos inibidores de PARP aprovados, como o Olaparib. Pesquisadores da UT Southwestern desenvolveram linhagens celulares de câncer de próstata pareadas, com e sem deficiência de ATM, para compreender por que esses tumores resistem ao tratamento.

Por meio de triagem fosfoproteômica não direcionada após exposição à radiação, eles descobriram que células deficientes em ATM mantêm a resposta a danos no DNA por meio da ativação compensatória das quinases ATR e DNA-PKcs. Embora a inibição individual de cada quinase tenha tido efeito mínimo, a inibição dupla radiossenssibilizou dramaticamente as células deficientes em ATM e reduziu a formação de focos de danos no DNA por γH2AX em mais de 50% em comparação com os tratamentos isolados.

A terapia combinada aboliu completamente a sinalização a jusante da via ATM, incluindo a fosforilação das proteínas KAP1 e CHK2, e comprometeu a dinâmica dos garfos de replicação. Para evitar a toxicidade potencial da combinação de dois inibidores de quinase, os pesquisadores testaram o Compound B, um inibidor da ATPase RUVBL1/2 que degrada simultaneamente as proteínas ATR e DNA-PKcs.

O Compound B radiossenssibilizou efetivamente as células deficientes em ATM tanto in vitro quanto em modelos de xenoenxerto em camundongos, mimetizando os efeitos da inibição dupla de quinases com um único agente. O composto reduziu a velocidade e o comprimento dos garfos de replicação, indicando perturbação nos processos de replicação do DNA essenciais para a sobrevivência das células cancerígenas.

Esses achados sugerem que o Compound B combinado com radioterapia pode representar uma nova estratégia terapêutica para pacientes com câncer de próstata com mutação em ATM que atualmente dispõem de opções de tratamento limitadas além da quimioterapia padrão.