Ensaio Clínico do Donanemab Examina 63.000 Pessoas para Combater o Alzheimer Antes do Surgimento dos Sintomas

A patologia da doença de Alzheimer — particularmente o acúmulo de placas de beta-amiloide — começa mais de uma década antes do surgimento dos sintomas cognitivos. Essa janela "pré-clínica" representa uma oportunidade potencialmente crítica para a terapia modificadora da doença, mas comprovar a eficácia em indivíduos cognitivamente não comprometidos exige enormes esforços de triagem e ferramentas sensíveis de biomarcadores. O TRAILBLAZER-ALZ 3 (NCT05026866) é um ensaio clínico de Fase 3, duplo-cego e controlado por placebo, desenvolvido para enfrentar esse desafio ao testar o donanemab na DA pré-clínica.

O ensaio triou 63.124 adultos com idades entre 55 e 80 anos nos Estados Unidos e no Japão. Uma inovação fundamental foi o uso exclusivo da tau fosforilada no plasma (p-tau217) para confirmar a patologia da DA como critério de elegibilidade para a inclusão — eliminando a necessidade de exames de PET amiloide durante a triagem. Essa abordagem reduziu o ônus para os participantes, acelerou o recrutamento e ampliou o alcance geográfico a centros sem infraestrutura de PET. Foi adotado um modelo de ensaio clínico descentralizado (DCT), incluindo unidades móveis de pesquisa em feiras de saúde, pré-triagem por central telefônica, avaliações cognitivas remotas via tablets eletrônicos e um grupo centralizado de avaliadores treinados para minimizar a variabilidade entre avaliadores.

Dos participantes triados, 2.196 elegíveis pela p-tau217 plasmática foram incluídos: 1.202 com Escore Global da Avaliação Clínica de Demência (CDR-GS) igual a 0 (cognitivamente normais) e 664 com CDR-GS igual a 0,5 (comprometimento cognitivo questionável/leve). A positividade para p-tau217 plasmática aumentou com a idade e variou entre grupos raciais e étnicos, evidenciando fatores demográficos relevantes para a estratificação do risco de DA. A carga amiloide média basal foi de 63,2 Centiloids no subgrupo com CDR-GS 0 e de 70,7 Centiloids no subgrupo com CDR-GS 0,5. O sinal global de tau elevado (SUVr ≥1,10) estava presente em 15,1% e 26,3% dos participantes com CDR-GS 0 e 0,5, respectivamente, confirmando que a patologia tau encontrava-se predominantemente em estágio inicial, compatível com a doença pré-clínica.

Os participantes receberam donanemab (700 mg × 3 doses e depois 1400 mg × 6 doses, a cada 4 semanas) ou placebo por meio de nove infusões IV mensais, seguidas de avaliações clínicas a cada 6 meses. O desfecho primário é o tempo até o evento — especificamente, um aumento sustentado no CDR-GS ou um aumento ≥1 ponto no CDR-SB. Um subestudo opcional de PET avaliará as alterações longitudinais de amiloide e tau. Esses dados basais se alinham bem com os perfis dos estudos A4 e LEARN, posicionando os participantes do TRAILBLAZER-ALZ 3 em um estágio mais precoce do continuum da DA em comparação aos participantes do TRAILBLAZER-ALZ 2, que apresentavam doença sintomática inicial.

Este ensaio representa um passo crítico para demonstrar que terapias de remoção de amiloide, como o donanemab, podem retardar ou prevenir o declínio cognitivo quando administradas antes do surgimento dos sintomas. Ensaios anteriores em DA pré-clínica, incluindo o estudo A4 com solanezumab, não conseguiram demonstrar eficácia significativa — mas diferenças no mecanismo de ação do fármaco, na seleção de biomarcadores e no estadiamento da doença podem gerar resultados distintos neste caso. Os resultados são aguardados com grande expectativa.