Cortar Um Aminoácido Estende a Expectativa de Vida de Camundongos Machos em 23%

As proteínas dietéticas e os aminoácidos específicos são cada vez mais reconhecidos como poderosos moduladores do envelhecimento. Os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) — leucina, isoleucina e valina — têm atraído atenção especial porque seus níveis sanguíneos caem com a restrição proteica em humanos e sua restrição prolonga a expectativa de vida em camundongos. Estudos anteriores mostraram que a restrição de isoleucina isoladamente pode estender a expectativa de vida em ambos os sexos, mas a contribuição independente da valina ainda não havia sido avaliada em um estudo de envelhecimento ao longo da vida.

Este estudo colocou camundongos C57BL/6J machos e fêmeas em uma dieta controle com aminoácidos definidos ou em uma dieta contendo 67% dos níveis normais de valina, a partir de 4 semanas de idade. Um grande grupo foi acompanhado para análise de expectativa de vida, enquanto um segundo grupo foi sacrificado aos 24 meses para fenotipagem detalhada e análise molecular. A fenotipagem metabólica incluiu composição corporal por EchoMRI, testes de tolerância à glicose e à insulina, calorimetria indireta, testes de rotarod e força de preensão, um índice de fragilidade com 28 itens, ensaios de manchas urinárias para avaliação da função urinária, reconhecimento de objetos novos para avaliação da cognição e sequenciamento de RNA em múltiplos tecidos com análise de redes gênicas.

A restrição de valina reduziu a adiposidade e melhorou o controle glicêmico em camundongos de ambos os sexos ao longo da vida. Ambos os sexos também apresentaram redução nos escores de fragilidade. As fêmeas alimentadas com a dieta com restrição de valina tiveram desempenho significativamente melhor na tarefa de reconhecimento de objetos novos, e marcadores neuroinflamatórios foram reduzidos em ambos os sexos. Apesar desses benefícios compartilhados, apenas os camundongos machos obtiveram uma extensão estatisticamente significativa da expectativa de vida de aproximadamente 23%; a expectativa de vida das fêmeas não foi estendida.

Para compreender a base molecular dessas diferenças entre os sexos, a equipe realizou perfis transcricionais do fígado, músculo esquelético e tecido adiposo marrom. A restrição de valina produziu um número maior de genes diferencialmente expressos nos tecidos das fêmeas, porém a análise de correlação entre genes e fenótipos revelou que as alterações na expressão gênica dos machos se alinharam mais fortemente com os desfechos de saúde mensurados. De forma crucial, a sinalização PI3K-Akt — uma via de longevidade conservada que atua a montante do mTOR — foi regulada negativamente especificamente nos camundongos machos alimentados com a dieta com restrição de valina, o que pode explicar por que apenas os machos obtiveram benefícios na expectativa de vida. Paradoxalmente, várias assinaturas de vias associadas ao mTORC1 pareceram elevadas, e não suprimidas, pela restrição de valina — uma descoberta que os autores confirmaram por imunotransferência dos substratos canônicos do mTORC1, sugerindo uma regulação complexa e dependente do contexto dessa quinase pela disponibilidade de aminoácidos.

Os resultados acrescentam a valina à isoleucina como um BCAA cuja restrição individual pode estender a expectativa de vida em camundongos, e destacam que os três BCAAs têm papéis biológicos significativamente distintos, apesar de frequentemente serem agrupados. A especificidade sexual do efeito sobre a expectativa de vida reflete padrões observados com outras intervenções dietéticas e farmacológicas de longevidade, como rapamicina e restrição calórica, e aponta para o eixo PI3K-Akt como um possível mecanismo. Como a valina é abundante em proteínas animais e em muitos suplementos, esses achados podem ter relevância imediata para as recomendações dietéticas em populações que envelhecem, embora estudos em humanos sejam necessários.