A quimioterapia desencadeia um secretoma que impulsiona a disseminação do câncer de ovário por meio da frutose

O carcinoma seroso de alto grau do ovário (HGSOC, na sigla em inglês) geralmente responde inicialmente à quimioterapia com platina, mas a recorrência é comum e responde por cerca de 90% das mortes por HGSOC. A cisplatina pode levar as células cancerosas à senescência, uma parada estável do ciclo celular. As células senescentes liberam o fenótipo secretor associado à senescência (SASP), e este estudo investigou como esse secretoma afeta as células cancerosas vizinhas e a disseminação metastática.

Os autores encontraram assinaturas de senescência aumentadas em amostras pareadas de HGSOC coletadas antes e depois da quimioterapia neoadjuvante, em dados públicos de RNA-seq e em três conjuntos de dados NanoString. Análises de célula única mostraram indução heterogênea de senescência entre as células epiteliais malignas, sugerindo que células malignas senescentes e proliferativas coexistem após a quimioterapia.

Em camundongos, a coinjeção de células de HGSOC senescentes induzidas por cisplatina com células ingênuas em proliferação aumentou os nódulos tumorais intraperitoneais, particularmente no omento, nos intestinos, na gordura visceral e no peritônio (n=7 camundongos por grupo). A injeção de meio condicionado senescente em camundongos com tumor também aumentou a carga tumoral e a disseminação (n=12 camundongos por grupo). Nenhum dos modelos mostrou diferenças marcantes no peso do omento ou na marcação de Ki67 no tumor, e a marcação TUNEL no tumor não diferiu. Experimentos in vitro separados não encontraram aumento da proliferação das células vizinhas (bystander) nem alteração da anoikis. Em conjunto, esses resultados sugerem que o aumento da disseminação não foi explicado por maior proliferação ou menor morte celular.

In vitro, esferoides de HGSOC expostos ao meio condicionado senescente liberaram mais células viáveis, e ensaios de tripsinização controlada também mostraram maior desprendimento. O meio inativado pelo calor manteve essa atividade, sugerindo que ela provavelmente não depende da atividade de proteínas, incluindo as metaloproteases de matriz. O aumento do desprendimento das células vizinhas também foi observado com meio de células de HGSOC senescentes induzidas por carboplatina, de células de melanoma senescentes induzidas por cisplatina e de células de câncer de pâncreas senescentes induzidas por gencitabina.

O resumo identifica o complexo I como um impulsionador do desprendimento e da disseminação mediados pelo SASP. Relata-se que a inibição, mediada pelo SASP, de um eixo NAD+–SIRT–SREBP reduz o colesterol da membrana plasmática, aumentando o desprendimento. A frutose foi identificada como um componente metabólico do SASP que facilita o desprendimento, e uma dieta rica em frutose aumentou a disseminação do HGSOC in vivo. O trecho fornecido não inclui os experimentos detalhados que embasam essas descobertas mecanísticas e dietéticas.

A evidência funcional é pré-clínica, com análises complementares de conjuntos de dados de expressão gênica de tumores humanos. Os achados sugerem que células senescentes induzidas pela quimioterapia podem promover a disseminação por meio de efeitos metabólicos sobre as células vizinhas, potencialmente contribuindo para a recorrência. Eles não estabelecem que direcionar essas vias ou alterar o consumo alimentar de frutose melhore os desfechos em pacientes.