Caos do Genoma do Câncer Decifrado: Um Novo Léxico para Padrões Complexos de Mutação

Os genomas do câncer são moldados principalmente por mutações dispersas de forma aleatória, mas um subconjunto surge em surtos organizados e agrupados, que revelam como o dano e o reparo do DNA dão errado. Ao longo de 15 anos, o sequenciamento do genoma completo revelou muitos desses eventos, frequentemente batizados com nomes gregos. Como as definições se sobrepõem e os mecanismos ainda são debatidos, esta Perspective da Nature Cancer, do grupo de Alexandrov na UC San Diego e do grupo de Imieliński na NYU Langone, reúne um léxico único de 13 fenômenos mutacionais complexos, resumidos em uma tabela principal.

O primeiro grupo é o das substituições de bases agrupadas. Kataegis é definida como quatro ou mais mutações com distâncias intermutacionais inferiores a 10 kb, tipicamente causadas por desaminases APOBEC ou AID que atuam sobre longos trechos de DNA de fita simples expostos durante o reparo de quebras de fita dupla. Cerca de 36% da kataegis está a menos de 10 kb de um ponto de quebra de variante estrutural. Omikli é um padrão difuso de duas a três mutações, com tamanhos medianos de cluster de cerca de 2,2, contra 4,37 na kataegis. A omikli está associada ao reparo de erros de pareamento (mismatch repair) e à exposição da forquilha de replicação. Kyklonas é a kataegis em DNA extracromossômico circular (ecDNA). Cerca de 33% dos ecDNAs apresentam ao menos um evento desse tipo, e aproximadamente 98% deles correspondem às assinaturas de APOBEC SBS2 e SBS13.

O segundo grupo é o dos fenômenos estruturais. A cromotripsia, a fragmentação e a religação aleatória de cromossomos, geralmente começa quando um micronúcleo se rompe. Ela aparece em uma estimativa de 40% a 60% dos cânceres e está associada a mau prognóstico. A cromoplexia envolve menos de dez pontos de quebra, cada um em um cromossomo diferente, e ocorre em cerca de 10% dos casos. Foi descrita primeiro no câncer de próstata, onde gera fusões TMPRSS2–ERG. A cromoanasíntese surge da paralisação da forquilha de replicação e da troca de molde (template switching), e não de fragmentação. A perda–translocação–amplificação (loss–translocation–amplification) e a amplificação por ponte de translocação (translocation–bridge amplification) associam a perda de supressores tumorais à amplificação de oncogenes no osteossarcoma e no câncer de mama.

O terceiro grupo é o dos padrões complexos de número de cópias. Pyrgo ("torre") resulta de duplicações em tandem aninhadas, formadas por replicação induzida por quebra mediada por microhomologia, e se concentra em superenhancers de replicação precoce. Rigma ("abismos") são deleções em degraus em sítios frágeis de replicação tardia, como o FHIT. Tyfonas são amplificações de dezenas de megabases, com dezenas a centenas de cópias, que se propõe resultarem da remontagem lenta, ao longo de vários ciclos celulares, de um cromossomo fragmentado. São raras no geral (menos de 5% das amostras), mas comuns no câncer de mama primário, no melanoma acral e no lipossarcoma desdiferenciado.

Do ponto de vista clínico, a kataegis está associada a desfecho desfavorável no mieloma múltiplo e a resistência à terapia no câncer de pulmão e de mama. Tumores com ecDNA tendem a resistir a medicamentos e a ter piores desfechos. A cromotripsia amplifica genes de resistência a inibidores de MAPK no melanoma metastático. Entre as ideias terapêuticas estão inibidores de APOBEC3 e a perda de HMCES, que é sinteticamente letal em células que expressam APOBEC3A e têm mutação em TP53. Hidroxiureia e inibidores de BET foram propostos contra o ecDNA. Os autores também observam que a edição com CRISPR–Cas9 pode causar grandes rearranjos e que mutações agrupadas ocorrem em oócitos envelhecidos, podendo ser relevantes para o mosaicismo somático no envelhecimento de tecidos normais.

Esta é uma Perspective conceitual, e não um novo conjunto de dados, e muitos dos mecanismos propostos, especialmente para tyfonas, kyklonas e cromoplexia, permanecem sem validação. A relevância clínica da maioria dos fenômenos além da kataegis é amplamente inexplorada. A tradução para a prática clínica é limitada pela falta de sequenciamento de genoma completo na rotina clínica.