Novos medicamentos podem impedir que a perda de peso com GLP-1 custe massa muscular?

Os agonistas do receptor de GLP-1 transformaram o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2, mas os dados de composição corporal levantam uma preocupação. Nos principais estudos, a massa livre de gordura representou cerca de 45% do peso perdido com semaglutida 2,4 mg (STEP-1), 40% com semaglutida 1,0 mg (SUSTAIN-8), 25% com tirzepatida (SURMOUNT-1) e 15% com liraglutida. A perda muscular natural associada à idade é de cerca de 0,6-1% ao ano, por isso os autores argumentam que a massa magra perdida com esses medicamentos ao longo de 6 a 12 meses poderia equivaler a décadas de envelhecimento, o que é especialmente preocupante para idosos e pessoas com obesidade sarcopênica.

O quadro não é uniforme. Uma metanálise encontrou perda de massa livre de gordura comparável à da perda de peso baseada em mudanças de estilo de vida, um estudo observou aumento de 14,9% na massa livre de gordura quando o exercício foi adicionado, e indicadores genéticos de ativação vitalícia do receptor de GLP-1 estiveram associados à perda de gordura, e não de massa magra. A massa livre de gordura também inclui órgãos, água e osso, e o músculo esquelético raramente é medido diretamente. Em camundongos, a semaglutida reduziu a força dos músculos de contração rápida em cerca de 20%, apesar de atrofia mínima, sugerindo que a qualidade muscular pode diminuir mesmo quando o tamanho não muda. O peso recuperado após a interrupção pode ser composto principalmente de gordura, piorando a relação gordura/massa magra ao longo de ciclos repetidos.

Esta revisão narrativa, com buscas realizadas em março-abril de 2025 no PubMed, JAMA, Wiley, ResearchGate e ClinicalTrials.gov, examinou nove compostos candidatos. Ela priorizou composição corporal por DXA ou ressonância magnética e medidas funcionais, como força de preensão e subida de escadas. O principal candidato é a bimagrumabe, um anticorpo que bloqueia o receptor de activina tipo IIB, usado pela miostatina e pela activina A para suprimir o crescimento muscular. Em um ensaio clínico de fase 2, randomizado e controlado por placebo, em adultos com diabetes tipo 2 e IMC de 28-40, a bimagrumabe 10 mg/kg a cada 4 semanas por 48 semanas produziu perda de peso de 6,5%, redução de 20,5% da massa gorda (versus 0,5% com placebo) e ganho de 3,6% de massa magra (versus perda de 0,8%). A sensibilidade à insulina aumentou cerca de 20%.

Ressalvas se aplicaram mesmo aqui: a força de preensão não melhorou, a DXA não consegue excluir a contribuição da água para o ganho de massa magra, e 84% dos participantes usavam metformina. Os dados de combinação são mais relevantes. Em camundongos obesos induzidos por dieta, a semaglutida reduziu a massa magra em 10%, a bimagrumabe a aumentou em 8%, e a combinação preservou totalmente a massa magra enquanto reduziu a massa gorda em 70%. No estudo BELIEVE de fase 2b, de 48 semanas, a combinação em dose alta produziu perda de peso de cerca de 20% (24,2 kg), versus 14,8% com semaglutida isolada. A massa magra caiu 2,6% com a combinação versus 7,9% com semaglutida, e a gordura correspondeu a 92,8% do peso perdido. O texto e a tabela da revisão relatam porcentagens ligeiramente diferentes para o BELIEVE.

A segurança pareceu aceitável, mas foi caracterizada de forma incompleta. Os efeitos comuns da bimagrumabe foram diarreia, espasmos musculares e acne, com elevações reversíveis de creatina quinase e uma redução reversível de FSH cujas implicações para a fertilidade são desconhecidas. Segundo o resumo, benefícios semelhantes para a massa magra foram observados com trevogrumabe, garetosmabe, apitegromabe e SRK-439, e o modulador seletivo do receptor de androgênio enobosarm também melhorou a função física. O texto fornecido é interrompido antes dessas seções, portanto os detalhes são limitados. Vários estudos de bimagrumabe com tirzepatida estão atualmente em recrutamento.

Os autores concluem que a preservação farmacológica do músculo é promissora, mas não comprovada. Nenhum desses agentes é aprovado em conjunto com medicamentos para perda de peso, a segurança a longo prazo é desconhecida e o benefício funcional ainda não foi demonstrado de forma consistente. Até que estudos controlados maiores sejam divulgados, o treinamento de resistência e a ingestão adequada de proteína continuam sendo a forma baseada em evidências de proteger o músculo durante a terapia com GLP-1.