Limpar células zumbis pode retardar o envelhecimento do cérebro? Uma revisão sobre senolíticos e senomórficos

**Por que isso importa:** O aumento da expectativa de vida está elevando a incidência de declínio cognitivo relacionado à idade e de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e demência vascular. Os tratamentos atuais controlam principalmente os sintomas, e não a biologia do envelhecimento. A senescência celular, na qual as células deixam de se dividir, mas permanecem metabolicamente ativas e secretam fatores inflamatórios, surgiu como um fator modificável do declínio dos tecidos. Isso a torna um alvo atraente para o envelhecimento cerebral.

**O que foi revisado:** Esta revisão narrativa de Saliev e Singh examina os senoterápicos em duas classes. Os senolíticos (por exemplo, dasatinib mais quercetina) induzem seletivamente a morte de células senescentes. Os senomórficos (por exemplo, rapamicina e metformina) suprimem o fenótipo secretor associado à senescência (SASP) sem eliminar as células. O texto disponível abrange a introdução e o início da seção sobre senescência no cérebro envelhecido. As seções sobre estudos pré-clínicos em cérebro, ensaios clínicos e perspectivas futuras não estavam disponíveis para esta análise, de modo que esses pontos se baseiam no resumo. O texto não descreve um método de busca sistemática.

**Principais descobertas:** No cérebro, segundo a revisão, a senescência não se limita a células em divisão. Neurônios, astrócitos, micróglia, progenitores de oligodendrócitos, pericitos e células endoteliais podem adotar um estado semelhante à senescência. Esse estado envolve aumento de p16INK4a e p21, atividade de SA-β-gal, respostas persistentes a danos no DNA e um SASP composto por citocinas (IL-6, IL-1β, TNF-α), quimiocinas, MMPs, VEGF e espécies reativas de oxigênio. Células senescentes supostamente se acumulam no hipocampo, no córtex pré-frontal e nos núcleos da base. O SASP pode disseminar a senescência para células vizinhas saudáveis por meio de citocinas, ROS e vesículas extracelulares que carregam miRNAs, proteínas e DNA danificado. Isso cria um ciclo de retroalimentação positiva. Os autores distinguem o declínio cognitivo relacionado à idade, causado por "inflammaging" crônico de baixo grau sem patologia evidente, da neuroinflamação específica de doenças. Eles citam Ogrodnik et al. (2021), em que a eliminação senolítica sistêmica reduziu a inflamação cerebral e o declínio cognitivo em camundongos idosos. Citam também Suda et al. (2024), em que uma vacina senolítica estendeu a expectativa de vida em camundongos progeroides. Evidências de apoio fora do cérebro incluem dasatinib mais quercetina reduzindo marcadores de senescência e citocinas do SASP no tecido adiposo de camundongos idosos, ao mesmo tempo em que melhorou o metabolismo da glicose e dos lipídios. A quercetina isolada estabilizou a heterocromatina e atenuou a sinalização imune inata mediada por RIG-I em células-tronco senescentes da medula óssea.

**Implicações:** Os autores concluem que os senoterápicos, idealmente combinados com abordagens personalizadas e multimodais, são um caminho promissor para um envelhecimento cerebral mais saudável. Eles observam que os efeitos do dasatinib dependem da dose, do momento e da via de administração. Por exemplo, doses sistêmicas altas aumentaram o crescimento tumoral em um modelo murino, provavelmente por suprimirem a atividade das células NK.

**Ressalvas:** Grande parte das evidências de apoio vem de camundongos e de tecidos não neurais ou modelos de células cancerosas. A própria revisão lista como problemas não resolvidos a entrega através da barreira hematoencefálica, a falta de biomarcadores de senescência validados, a heterogeneidade e a dependência de contexto dos papéis das células senescentes e a incerteza sobre a segurança de longo prazo em humanos. Ensaios iniciais em Alzheimer são mencionados, mas seus resultados não estavam disponíveis no texto fornecido.