Senolíticos Atuam nas Vias do Envelhecimento Cerebral para Combater a Neurodegeneração

O envelhecimento cerebral é o principal fator de risco para a doença de Alzheimer (DA), a doença de Parkinson (DP) e a esclerose lateral amiotrófica (ELA), mas não existem terapias modificadoras da doença. Um mecanismo central que impulsiona esse risco é o acúmulo de células senescentes (SnCs) — células presas em parada irreversível do ciclo celular que resistem à apoptose e inflamam cronicamente seu microambiente. Esta revisão de 2025 examina de forma abrangente como os senolíticos, uma classe de compostos que eliminam seletivamente as SnCs, podem preencher essa lacuna.

Os autores detalham a biologia da senescência celular: as SnCs surgem de quebras duplas de fita no DNA, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e encurtamento dos telômeros. Elas são mantidas pelos inibidores de quinase dependentes de ciclina p16/INK4a e p21, e persistem por meio da ativação de vias antiapoptóticas das células senescentes (SCAPs). De forma crítica, as SnCs secretam um fenótipo secretório associado à senescência (SASP) — um coquetel de IL-1α/β, IL-6, IL-8, TNF-α, TGF-β, CCL2 e proteases da matriz — que propaga a senescência para neurônios saudáveis vizinhos de maneira parácrina, alimentando o estado de "inflammaging" característico do cérebro envelhecido.

A revisão mapeia quatro eixos de sinalização centrais pelos quais os senolíticos atuam. Primeiro, a inibição de mTOR (via eixo mTORC1-S6K1) reduz a produção de SASP, particularmente de IL-1β, e restaura a depuração autofágica de agregados de proteínas mal dobradas, como amiloide-β e tau. Segundo, a ativação de AMPK aumenta a biogênese mitocondrial e o fluxo autofágico, contrariando a disfunção metabólica das SnCs. Terceiro, a ativação de SIRT1 promove o reparo do DNA e reduz o dano oxidativo por meio da desacetilação de substratos-chave. Quarto, a ativação da via Nrf2-Keap1 regula positivamente os genes de defesa antioxidante, reduzindo a carga de ROS. Senolíticos como dasatinib (um inibidor de tirosina quinase), quercetina e fisetina (flavonoides naturais) e navitoclax (um inibidor da família Bcl-2) atuam nessas vias para matar seletivamente as SnCs, poupando as células saudáveis.

As evidências pré-clínicas citadas incluem camundongos com 4 meses de idade tratados com dasatinib associado à quercetina, ou com fisetina isoladamente, que apresentaram melhor desempenho de memória espacial. A revisão também destaca uma classe emergente de senolíticos — os mitoTAMs — que tem como alvo mitocôndrias com potencial de membrana elevado (ΔΨm), uma característica marcante das SnCs, representando uma nova estratégia de direcionamento. As sirtuínas mitocondriais SIRT3 e SIRT5 são discutidas como reguladoras da função da cadeia transportadora de elétrons (CTE), cuja diminuição impulsiona a superprodução de ROS e a senescência.

Os autores reconhecem que a maior parte das evidências permanece pré-clínica, a tradução clínica em humanos é limitada e a heterogeneidade dos tipos de SnCs entre as populações de células cerebrais (neurônios, astrócitos, microglia, oligodendrócitos) complica estratégias senolíticas uniformes. Ainda assim, posicionam os senolíticos como uma via terapêutica mecanisticamente coerente, que aborda as causas celulares raízes em vez dos sintomas a jusante da neurodegeneração.